約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的研究人員使用人類癌細(xì)胞、腫瘤和癌癥患者的血液樣本來(lái)揭示神經(jīng)遞質(zhì)在侵襲性癌癥擴(kuò)散中的作用。神經(jīng)遞質(zhì)是將脈沖從神經(jīng)元傳遞到其他靶細(xì)胞的化學(xué)“信使”。
這項(xiàng)工作發(fā)表在4月9日出版的《細(xì)胞報(bào)告》雜志上。人們發(fā)現(xiàn)，這種被稱為N-乙?；?谷胱甘肽-谷氨酸(NAAG)的神經(jīng)遞質(zhì)NAAG在癌癥中更為豐富，并且與低級(jí)別腫瘤相比，它具有快速生長(zhǎng)和擴(kuò)散的趨勢(shì)——或所謂的晚期癌癥。研究人員表示，它是癌癥治療期間腫瘤進(jìn)展或消退的潛在標(biāo)志。實(shí)驗(yàn)還證明，NAAG是谷氨酸的來(lái)源，谷氨酸是腫瘤中癌細(xì)胞作為生存基因使用的化學(xué)物質(zhì)，表達(dá)谷氨酸羧肽酶(GCPII)的酶。該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用一種名為2-PMPA的藥物治療小鼠卵巢中的人類卵巢腫瘤，可以防止GCPII的活性，并降低腫瘤重量和谷氨酸濃度。他們指出，對(duì)于GCPII和谷氨酰胺酶，也就是將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸的酶，
“我們的研究表明，當(dāng)其他來(lái)源的谷氨酸產(chǎn)量有限時(shí)，NAAG可以作為一個(gè)重要的蓄水池，通過(guò)GCPII向癌細(xì)胞提供谷氨酸，”高級(jí)研究作者安妮勒(Anne Le)醫(yī)學(xué)博士，HDR，約翰霍普金斯大學(xué)病理學(xué)和腫瘤學(xué)副教授。發(fā)現(xiàn)GCPII抑制劑在疼痛的臨床試驗(yàn)中耐受性良好，因此我們應(yīng)該能夠快速將其轉(zhuǎn)入癌癥治療的臨床試驗(yàn)中。
樂(lè)和她的同事在她的癌癥代謝實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)來(lái)研究。他們首先使用一種叫做質(zhì)譜的技術(shù)來(lái)測(cè)量由氨基酸谷氨酰胺產(chǎn)生的分解產(chǎn)物，并發(fā)現(xiàn)在由癌基因MYC轉(zhuǎn)化的晚期人類伯基特淋巴瘤細(xì)胞中，NAAG比未被MYC轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中更豐富。他們還發(fā)現(xiàn)，NAAG在人類晚期卵巢癌細(xì)胞中比在人類原發(fā)性卵巢腫瘤中更豐富，并且來(lái)自膠質(zhì)母細(xì)胞瘤腦腫瘤患者的樣本濃度總是高于生長(zhǎng)緩慢的腦膜瘤腦腫瘤。
隨后，樂(lè)的團(tuán)隊(duì)研究了人類患者的總體水平是否與腫瘤分級(jí)有關(guān)。通過(guò)測(cè)量腦腫瘤患者血漿樣本中的NAAG濃度，研究人員發(fā)現(xiàn)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(最具侵襲性的腦癌)患者體內(nèi)的NAAG濃度明顯高于神經(jīng)膠質(zhì)瘤或腦膜瘤患者。
使用小鼠人類伯基特淋巴瘤腫瘤模型，研究人員還發(fā)現(xiàn)，NAAG水平隨著腫瘤的生長(zhǎng)和消退而升高和降低。
“總之，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈地將NAAG的血漿濃度與腫瘤生長(zhǎng)速率聯(lián)系起來(lái)，并建議進(jìn)一步探索外周血中NAAG的測(cè)量，以便在癌癥治療期間及時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤生長(zhǎng)，”Le說(shuō)?！斑@些結(jié)果并沒(méi)有使NAAG成為一個(gè)潛在的診斷標(biāo)志，而是一個(gè)預(yù)后標(biāo)志，這是一個(gè)潛在的有價(jià)值的無(wú)創(chuàng)評(píng)估腫瘤進(jìn)展的方法?！?
此前的研究由樂(lè)指導(dǎo)，2012年發(fā)表在《細(xì)胞冶金》雜志上，2016年發(fā)表在《國(guó)家科學(xué)院院刊》上，發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺代謝在癌癥生長(zhǎng)中起重要作用。
“7年前，我們發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺是癌癥代謝的一大難題，抑制谷氨酰胺向谷氨酸的轉(zhuǎn)化是抑制癌癥生長(zhǎng)的正確目標(biāo)，”Le說(shuō)?！笆聦?shí)證明，這是正確的。但這還不夠，因?yàn)榘┘?xì)胞還有另一種方式可以通過(guò)這個(gè)隱藏的蓄水池制造谷氨酸。瞄準(zhǔn)這兩種方法可以改善癌癥治療，”她補(bǔ)充道。
Le警告說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)只適用于表達(dá)GCPII的癌癥。“對(duì)于GCPII陰性的癌癥，她說(shuō)，NAAG可能通過(guò)替代方式在促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)方面發(fā)揮另一種作用，但需要研究來(lái)證實(shí)這一想法。
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