細(xì)胞外伴侶介導(dǎo)錯(cuò)誤折疊蛋白的溶酶體降解

當(dāng)暴露在壓力條件下時(shí)，幾種蛋白質(zhì)往往會(huì)錯(cuò)誤折疊并在細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外形成聚集體。這些聚集體如果累積，可能會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病。細(xì)胞外伴侶穩(wěn)定錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)以防止其聚集，并且與清除細(xì)胞外的這些缺陷蛋白質(zhì)有關(guān)，但它們的機(jī)制知之甚少?，F(xiàn)在，千葉大學(xué)的研究人員開發(fā)了一種可以定量檢測這一過程的測定方法，并發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外伴侶介導(dǎo)細(xì)胞外錯(cuò)誤折疊蛋白的溶酶體降解。

當(dāng)暴露于熱、氧化和pH值變化等壓力源時(shí)，蛋白質(zhì)往往會(huì)錯(cuò)誤折疊并變得有缺陷。異常蛋白質(zhì)的積累會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥等神經(jīng)退行性疾病。

那么，人體如何處理這種錯(cuò)誤折疊或有缺陷的蛋白質(zhì)呢?它通過稱為“蛋白質(zhì)平衡”的過程調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，該過程可防止蛋白質(zhì)聚集以及由細(xì)胞內(nèi)(細(xì)胞內(nèi))或細(xì)胞外(細(xì)胞外)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)積累可能導(dǎo)致的任何損害。一組獨(dú)特的蛋白質(zhì)-分子伴侶-;p在蛋白質(zhì)平衡中起著至關(guān)重要的作用：它們靶向錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)并與之相互作用，保持其溶解度，并指定它們重新折疊或降解。而且，雖然細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)平衡是眾所周知的，但細(xì)胞外條件更為苛刻。在這種環(huán)境中介導(dǎo)蛋白質(zhì)平衡需要特定的細(xì)胞外分子伴侶，細(xì)胞外蛋白質(zhì)平衡的細(xì)節(jié)尚未完全了解。以細(xì)胞外伴侶α2-巨球蛋白(ɑ2M)，一種豐富的血漿蛋白。ɑ2M靶向缺陷蛋白，推測有助于清除有缺陷的蛋白質(zhì)。然而，這種情況如何發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚。

現(xiàn)在，由千葉大學(xué)生物系副教授板倉英介博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，還包括千葉大學(xué)研究生院理工學(xué)研究科的富張綾香博士和清田真子博士，以及千葉大學(xué)理學(xué)研究生院的松浦明博士，已經(jīng)確定了2M降解目標(biāo)。他們還開發(fā)了一種新穎的檢測方法，可以檢測如何2M介導(dǎo)靶向蛋白的溶酶體降解。該小組的研究結(jié)果于28年2023月13日在線發(fā)表在《科學(xué)報(bào)告》第<>卷中。

"到目前為止，還沒有定量方法來檢測細(xì)胞外蛋白的溶酶體降解。因此，我們建立了熒光內(nèi)化測定法來測量α2M介導(dǎo)的溶酶體降解“板倉博士說。

為了設(shè)計(jì)測定方法，伴侶α2M被紅色和綠色熒光蛋白(RFP和GFP或RG)標(biāo)記，可以在細(xì)胞內(nèi)目視檢測到。當(dāng)α2M-RG內(nèi)化成溶酶體，檢測到RFP的熒光，但未檢測到GFP。這是因?yàn)镚FP容易溶酶體降解，但RFP具有很強(qiáng)的抵抗力。"因此，在此測定中，如果α2M誘導(dǎo)錯(cuò)誤折疊蛋白的降解，RFP應(yīng)該在細(xì)胞中積累，產(chǎn)生紅色熒光，“板倉博士解釋道。這些結(jié)果也在紅細(xì)胞裂解物中得到驗(yàn)證。

該小組還通過比較α的底物特異性，探討了為什么我們體內(nèi)存在多個(gè)細(xì)胞外伴侶的重要性2M和簇蛋白，另一個(gè)細(xì)胞外伴侶。此前，該小組曾報(bào)道，聚類蛋白也在淀粉樣蛋白β等蛋白質(zhì)的細(xì)胞外降解中發(fā)揮作用，其細(xì)胞外聚集與阿爾茨海默病有關(guān)。該小組發(fā)現(xiàn)，雖然α2M和簇蛋白具有重疊的功能，它們的通路不是多余的。α2M被認(rèn)為可以識(shí)別更容易聚集的缺陷蛋白。根據(jù)研究人員的說法，這一發(fā)現(xiàn)為一系列細(xì)胞外伴侶合作以保護(hù)我們免受體內(nèi)可能發(fā)現(xiàn)的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)譜的理論提供了依據(jù)。

但這項(xiàng)工作的長期影響是什么?Itakura博士說：“在未來，闡明細(xì)胞外伴侶降解蛋白質(zhì)的分子機(jī)制可能被證明可用于治療相關(guān)疾病，如阿爾茨海默病。通過降解和去除積聚在細(xì)胞外的異常蛋白質(zhì)，細(xì)胞外伴侶有可能成為一種有價(jià)值的治療工具。"

"如果可以確定細(xì)胞外伴侶與疾病之間更詳細(xì)的關(guān)系，則有可能通過血液檢查預(yù)測個(gè)體的狀況以及患特定疾病的可能性，“他總結(jié)道。

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