稱(chēng)為 microRNA (miRNA) 的短 RNA 分子在基因表達(dá)的調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用。miRNA 表達(dá)和功能的異常與病理過(guò)程有關(guān)，例如動(dòng)脈粥樣硬化等慢性疾病的發(fā)展。miRNA 的調(diào)節(jié)功能通常發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，在那里它們與目標(biāo) RNA 轉(zhuǎn)錄本相互作用，以抑制它們翻譯成蛋白質(zhì)或促進(jìn)它們的衰變。然而，LMU 醫(yī)學(xué)中心心血管預(yù)防研究所 (IPEK) 的 Christian Weber 教授小組現(xiàn)在描述了一種非常不同的作用模式。通過(guò)研究一種名為 miR-126-5p 的 miRNA，Weber 的團(tuán)隊(duì)證明這種分子可以意外地轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，并且通過(guò)簡(jiǎn)單地與其相互作用，抑制一種酶的活性，命名為 caspase-3，它負(fù)責(zé)通過(guò)程序性細(xì)胞死亡來(lái)殺死細(xì)胞。通過(guò)這種方式，該分子可以保護(hù)血管完整性并減少動(dòng)脈粥樣硬化病變的范圍。
動(dòng)脈粥樣硬化通常被稱(chēng)為“動(dòng)脈硬化”，是心腦血管疾病發(fā)展的基礎(chǔ)，而心腦血管疾病是全世界主要的死亡原因。這種情況幾乎完全發(fā)生在動(dòng)脈樹(shù)的分叉處，血流的湍流促進(jìn)了血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，有利于炎癥細(xì)胞的募集和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的最終發(fā)展。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)特別高濃度的 miR-126-5p 以保護(hù)它們免受損傷。這項(xiàng)新研究旨在揭示分子機(jī)制調(diào)解這個(gè)功能。結(jié)果表明，保護(hù)作用是由血液在其表面上的層流對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞施加的高剪切應(yīng)力引發(fā)的。
“高剪切應(yīng)力在內(nèi)皮細(xì)胞中觸發(fā)多步驟過(guò)程，導(dǎo)致 miR-126-5p 和 RNA 結(jié)合蛋白之間形成分子復(fù)合物。然后該復(fù)合物被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核中，”Donato說(shuō)Santovito，Weber 小組的博士后和新論文的主要作者。一旦進(jìn)入細(xì)胞核，miR-126-5p 就會(huì)從復(fù)合物中釋放出來(lái)，并與一種叫做 caspase-3 的酶結(jié)合，從而抑制其活性。Caspase-3 本身是程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)的重要介質(zhì)。已知會(huì)增加動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的多種因素(例如血流湍流、高膽固醇或葡萄糖水平)會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。因此，通過(guò)抑制酶 caspase-3，核 miR-126-5p 保護(hù)誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的內(nèi)皮細(xì)胞。在這樣做的過(guò)程中，它還降低了內(nèi)皮細(xì)胞在高剪切應(yīng)力部位受損的敏感性，這些部位通常確實(shí)受到保護(hù)，不會(huì)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化。通過(guò)維持內(nèi)皮表面的完整性，miRNA 還對(duì)脈管系統(tǒng)的整體功能做出重要貢獻(xiàn)。
“miR-126-5p 的這種迄今為止未知的功能代表了一種新的生物調(diào)節(jié)原理，可以補(bǔ)充先前描述良好的機(jī)制，”Weber 補(bǔ)充道。在 Transregio-SFB TR267 的框架內(nèi)，與國(guó)際合作者的跨學(xué)科網(wǎng)絡(luò)一起，該團(tuán)隊(duì)計(jì)劃研究其他 miRNA 是否也可以以類(lèi)似的方式發(fā)揮作用。此外，進(jìn)一步了解調(diào)節(jié)該信號(hào)通路作用的機(jī)制可能會(huì)為血管疾病的治療開(kāi)辟新的選擇。
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