長(zhǎng)期以來(lái)，癌癥治療一直朝著個(gè)性化方向發(fā)展——根據(jù)特定的遺傳和分子模式，尋找適合患者獨(dú)特腫瘤的藥物。其中許多靶向療法非常有效，但并非適用于所有癌癥，包括具有 LKB1 基因突變的非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)。
由索爾克研究所教授 Reuben Shaw 和前博士后研究員、現(xiàn)為西北大學(xué)助理教授的 Lillian Eichner 領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的曲美替尼和恩替司他(目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn))可以串聯(lián)給藥，以產(chǎn)生更少和更小的產(chǎn)量LKB1 突變的 NSCLC 小鼠體內(nèi)的腫瘤。
研究結(jié)果于 2023 年 3 月 17 日發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》雜志上。
“對(duì)于具有 LKB1 突變的非小細(xì)胞肺癌病例，標(biāo)準(zhǔn)化療和免疫療法治療無(wú)效，”該研究的資深和共同通訊作者，索爾克癌癥中心主任肖說(shuō)。“我們的研究結(jié)果表明，有一種方法可以使用 FDA 批準(zhǔn)或已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中的藥物來(lái)針對(duì)這些病例，因此這項(xiàng)工作可以很容易地用于人體臨床試驗(yàn)。”
大約 20% 的 NSCLC 具有 LKB1 基因突變，這意味著目前市場(chǎng)上沒(méi)有針對(duì)此類癌癥患者的有效靶向療法。為了創(chuàng)造一種可以靶向 LKB1 突變的療法，研究人員轉(zhuǎn)向了組蛋白去乙?；?(HDAC)。HDAC 是與腫瘤生長(zhǎng)和癌癥轉(zhuǎn)移相關(guān)的蛋白質(zhì)，在實(shí)體瘤中具有特征性過(guò)表達(dá)。
幾種 HDAC 抑制劑藥物已經(jīng)獲得 FDA 批準(zhǔn)(可安全用于人類)用于特定形式的淋巴瘤，但缺乏關(guān)于它們?cè)趯?shí)體瘤中的療效或具有特定基因改變的腫瘤是否可能表現(xiàn)出更高的治療潛力的數(shù)據(jù)。
基于之前將 LKB1 基因與其他三個(gè)都依賴 HDAC3 的 HDAC 聯(lián)系起來(lái)的發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊(duì)首先對(duì) NSCLC 小鼠模型中的 HDAC3 進(jìn)行了遺傳分析，發(fā)現(xiàn) HDAC3 在多個(gè)模型中發(fā)揮了意想不到的關(guān)鍵作用。在確定 HDAC3 對(duì)難以治療的 LKB1 突變腫瘤的生長(zhǎng)至關(guān)重要后，研究人員接下來(lái)檢查了藥理學(xué)阻斷 HDAC3 是否可以產(chǎn)生類似的有效作用。
該團(tuán)隊(duì)對(duì)測(cè)試兩種藥物感到好奇，恩替司他(一種在臨床試驗(yàn)中已知靶向 HDAC1 和 HDAC3 的 HDAC 抑制劑)和 FDA 批準(zhǔn)的曲美替尼(一種與癌癥相關(guān)的不同類型酶的抑制劑)。腫瘤通常會(huì)很快對(duì)曲美替尼產(chǎn)生耐藥性，但與抑制 HDAC3 下游蛋白質(zhì)的藥物聯(lián)合治療有助于降低這種耐藥性。
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