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新型脂肪肝類器官模型有助于藥物發(fā)現(xiàn)和測試

導(dǎo)讀 來自O(shè)rganoid小組(前Clevers小組,Hubrecht研究所)的研究人員與來自PrincessMáxima兒科腫瘤學(xué)中心的研究人員一起建立了脂肪肝疾病的

來自O(shè)rganoid小組(前Clevers小組,Hubrecht研究所)的研究人員與來自PrincessMáxima兒科腫瘤學(xué)中心的研究人員一起建立了脂肪肝疾病的新型人體類器官模型。他們使用這些模型來闡明藥物反應(yīng),并建立了一個CRISPR篩選平臺來識別新的疾病介質(zhì)和潛在的治療靶點(diǎn)。這些模型將有助于測試和開發(fā)治療脂肪肝的新藥,并有助于更好地了解疾病生物學(xué)。該研究結(jié)果將于2023年2月23日發(fā)表在NatureBiotechnology上。

脂肪肝

肝臟脂肪堆積是一種全球范圍內(nèi)越來越普遍的疾病,全球超過四分之一的人口受到影響?;加兄靖螘?dǎo)致炎癥、肝功能受損,并最終導(dǎo)致疤痕組織形成。不同的原因會導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)展,飲食和生活方式是最常見的因素。此外,遺傳學(xué)可以發(fā)揮重要作用。例如,遺傳性脂質(zhì)紊亂使患者更容易患上脂肪肝,而一些突變會增加患這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

無治療

令人擔(dān)憂的是,目前還沒有可以阻止或逆轉(zhuǎn)脂肪肝的治療方法。隨著疾病的進(jìn)展,不可逆肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)和肝移植的需要大大增加。此外,患有脂肪肝的人患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。由于缺乏模型系統(tǒng),確定解決該疾病的方法非常具有挑戰(zhàn)性。小鼠的新陳代謝差異很大,因此不能用作人類疾病的代表性模型系統(tǒng)。此外,目前以人為基礎(chǔ)的體外模型有幾個缺點(diǎn)。這些模型的遺傳改造很困難,目前不可能快速生成大量細(xì)胞。

脂肪肝類器官

現(xiàn)在,研究人員轉(zhuǎn)向類器官建立三種模型,捕捉脂肪肝發(fā)展的不同觸發(fā)因素。首先,他們用脂肪酸混合物“喂養(yǎng)”類器官以模仿西方飲食,并見證了脂肪肝類器官的快速發(fā)展。作為第二個模型,該團(tuán)隊(duì)使用一種名為primeediting的新CRISPR工具將脂肪肝疾病的最高風(fēng)險(xiǎn)突變引入了他們的類器官系統(tǒng)。具有這種突變的類器官比沒有它的類器官表現(xiàn)出更嚴(yán)重的脂肪堆積。最后,研究人員還使用CRISPR-Cas9對遺傳性脂質(zhì)紊亂進(jìn)行了建模,以研究這些紊亂如何影響脂肪肝的發(fā)展。由于糖衍生脂肪的積累,這些突變的類器官自發(fā)地發(fā)展出嚴(yán)重的脂肪肝。

該團(tuán)隊(duì)隨后在新開發(fā)的類器官模型上篩選了大量治療脂肪肝的候選藥物。有趣的是,研究人員觀察到不同的脂肪肝類器官模型對藥物的反應(yīng)非常相似。通過這樣做,他們確定了對所有模型都有效的藥物子集。有趣的是,這些有效藥物通過一種共同機(jī)制發(fā)揮作用,即阻止糖類生成脂質(zhì)。重要的是,該團(tuán)隊(duì)還觀察到,具有脂肪肝最高風(fēng)險(xiǎn)突變的類器官對所有藥物的反應(yīng)方式與沒有突變的類器官不同。這表明類器官可以用作個性化醫(yī)療的工具。

CRISPR平臺

研究人員繼續(xù)使用他們的類器官模型建立了一個基因篩選平臺,以識別在脂肪肝疾病中起作用的新基因。研究人員將他們的類器官轉(zhuǎn)化為一個名為FatTracer的CRISPR篩選平臺。他們使用這個平臺來研究特定基因丟失對脂肪肝表型的影響,可以在20天內(nèi)實(shí)時(shí)可視化。在對35名候選者進(jìn)行篩選后,發(fā)現(xiàn)了FADS2基因(脂肪酸去飽和酶2)在脂肪肝疾病中的一個新的關(guān)鍵作用。FADS2的破壞使類器官脂肪含量更高。該團(tuán)隊(duì)想知道相反的情況,即擁有更多的FADS2,是否會對疾病有益。事實(shí)上,當(dāng)過表達(dá)FADS2時(shí),類器官曾經(jīng)顯示的脂肪肝嚴(yán)重減少,

未來發(fā)展方向

這些新型脂肪肝類器官模型為未來的許多方向鋪平了道路。例如,研究人員希望更好地了解與脂肪肝發(fā)展相關(guān)的遺傳風(fēng)險(xiǎn),以及研究影響疾病進(jìn)展的因素。最終目標(biāo)是使用這些模型來定義(個性化)藥物療法,以治愈肝臟脂肪超載。

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