多發(fā)性骨髓瘤是一種影響“漿細胞”的癌癥，漿細胞是一種在骨髓中發(fā)現(xiàn)的免疫細胞。這種癌癥會削弱免疫系統(tǒng)，導致腎臟損傷，并削弱骨骼，這可能導致骨折。得益于新的治療方案，平均存活率顯著提高。這些包括來那度胺和泊馬度胺，這些藥物通?？梢猿晒Φ仄仁拱┌Y緩解。然而，在幾乎所有情況下，癌癥對這些藥物的敏感性將越來越低，這意味著它會產(chǎn)生耐藥性。當經(jīng)過治療后癌癥最終恢復生長時，患者的預后很差。
利用蛋白質(zhì)組學方法的最新改進，柏林的一個跨學科研究小組能夠破譯一種以前未知的可能導致這種類型復發(fā)的機制。“我們能夠證明，一旦癌癥對治療產(chǎn)生抗藥性，CDK6(一種促進細胞分裂的細胞周期調(diào)節(jié)劑)的產(chǎn)量就會特別高，”該研究的兩位共同負責人之一、該研究的 Jan Krönke 博士教授解釋說。本杰明富蘭克林校區(qū)的血液學、腫瘤學和癌癥免疫學系。“根據(jù)我們的數(shù)據(jù)，我們認為 CDK6 抑制可能代表復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的一種新治療方法。”
盡管進行了廣泛的 DNA 測序研究，但多發(fā)性骨髓瘤的治療耐藥性很少與基因水平的變化有關，例如基因突變或基因缺失。“這表明癌細胞內(nèi)發(fā)生的可以解釋這種復發(fā)的變化必須發(fā)生在不同的水平上，”該研究的第二位聯(lián)合負責人、MDC 研究員、蛋白質(zhì)組學平臺負責人 Philipp Mertins 博士說。 MDC 和波黑。他繼續(xù)說：“癌細胞的生長潛力也可能受到蛋白質(zhì)水平的各種控制手段的影響。在這里，我們觀察到這種與蛋白質(zhì) CDK6 相關的效應。” 研究人員采用尖端的質(zhì)譜技術來確定蛋白質(zhì)水平的變化是否是導致癌癥對治療產(chǎn)生抗藥性的原因。
研究人員比較了復發(fā)前后收集的癌細胞，發(fā)現(xiàn)復發(fā)后有一系列蛋白質(zhì)以更高或更低的濃度存在。使用統(tǒng)計和生物信息學分析，研究人員能夠?qū)⑦@些影響的大部分追溯到單個蛋白質(zhì)：細胞周期蛋白依賴性激酶 6，或 CDK6，一種控制細胞進入細胞周期細胞分裂階段的酶。
作為第一步，研究人員使用細胞培養(yǎng)物證明 CDK6 在多發(fā)性骨髓瘤治療耐藥性的發(fā)展中發(fā)揮著關鍵作用。“當我們?nèi)藶榈卦黾优囵B(yǎng)的骨髓瘤細胞中 CDK6 的含量時，它們就失去了對來那度胺和泊馬度胺的敏感性，”該研究的第一作者、校園血液學、腫瘤學和癌癥免疫學系的研究員 Dora Ng 解釋說本杰明·富蘭克林。她補充說：“但是，當我們還添加了 CDK6 抑制劑時，藥物再次生效，癌細胞死亡。這表明 CDK6 抑制至少能夠部分逆轉(zhuǎn)骨髓瘤細胞的治療抗性。”
研究人員隨后能夠在動物模型中證實這種效應，其中泊馬度胺與 CDK6 抑制劑的組合顯著提高了存活幾率。“這些數(shù)據(jù)表明，難治性多發(fā)性骨髓瘤患者也可能受益于添加 CDK6 抑制劑，”柏林德國癌癥聯(lián)盟 (DKTK) 轉(zhuǎn)化研究中心的研究員 Krönke 教授說，他的資金來自DFG的艾美諾特計劃。“為了檢驗這一假設，還需要進一步的研究。一個優(yōu)勢是一些 CDK6 抑制劑已經(jīng)被授權用于治療乳腺癌。”
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