這項(xiàng)由 Per Uhlén 教授領(lǐng)導(dǎo)的研究提出了風(fēng)險(xiǎn)基因 CACNA1C 如何影響大腦功能和精神疾病風(fēng)險(xiǎn)的模型和機(jī)制。
在卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物化學(xué)和生物物理學(xué)系，Per Uhlén 教授及其同事研究了鈣 (Ca2+) 通道基因 CACNA1C 在大腦發(fā)育過程中的作用。大型遺傳學(xué)研究先前已表明 CACNA1C 與雙相情感障礙和精神分裂癥有關(guān)，但至于如何仍未解決。在正常情況下，CACNA1C 將電活動轉(zhuǎn)化為細(xì)胞內(nèi)信號，包括細(xì)胞溶質(zhì) Ca 2+濃度的瞬時(shí)或振蕩變化，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞中的關(guān)鍵生物過程。
自發(fā)活躍
Uhlén 實(shí)驗(yàn)室之前已經(jīng)表明，未成熟的神經(jīng)元表現(xiàn)出自發(fā)的電活動和 Ca2+活動，這些活動建立了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)回路，這在包括細(xì)胞分裂和細(xì)胞分化在內(nèi)的大腦發(fā)育過程中是必不可少的。
“我們表明 CACNA1C 可能在該活動中發(fā)揮重要作用。使用數(shù)學(xué)模型，我們可以模擬蜂窩網(wǎng)絡(luò)中的電活動和 Ca2+活動，并研究微調(diào)某些參數(shù)時(shí)對網(wǎng)絡(luò)的影響， ”烏倫教授說。
他們發(fā)現(xiàn) CACNA1C 作為分子開關(guān)發(fā)揮作用，可以刺激廣泛的網(wǎng)絡(luò)活動。這些模擬也可以通過電生理實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)，其中應(yīng)用僅對應(yīng)一個離子通道的 1 pA 小電流是觸發(fā)自發(fā)網(wǎng)絡(luò)活動的臨界點(diǎn)。
改變大腦解剖結(jié)構(gòu)
研究人員還測試了敲除小鼠前腦中 CACNA1C 的效果，這會導(dǎo)致未發(fā)育神經(jīng)元的自發(fā)活動減少，并改變特定大腦區(qū)域的大小。此外，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng) CACNA1C 被敲除時(shí)，小鼠表現(xiàn)出焦慮增加的跡象。
“我們的研究結(jié)果提供了有關(guān)大腦發(fā)育機(jī)制的重要功能和分子信息。我們希望這些發(fā)現(xiàn)將為與 CACNA1C 相關(guān)的精神疾病患者開發(fā)新療法提供信息，”Uhlén 教授說。
總之，該研究證明了風(fēng)險(xiǎn)基因 CACNA1C 如何影響細(xì)胞信號傳導(dǎo)、大腦發(fā)育和精神疾病風(fēng)險(xiǎn)的模型和機(jī)制。
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