2022年1月17日整理發(fā)布:睡眠是支持學(xué)習(xí)和記憶功能的重要過(guò)程,正常睡眠-覺(jué)醒周期可以促進(jìn)學(xué)習(xí)、鞏固記憶。而睡眠剝奪則干擾神經(jīng)元活動(dòng),破壞觸突可塑性的動(dòng)態(tài)平衡,即睡眠突觸穩(wěn)態(tài)。而睡眠突觸穩(wěn)態(tài)是維持學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能的生物學(xué)基礎(chǔ)。
作為睡眠剝奪的重要標(biāo)記物,Homer1a表達(dá)失衡可能參與調(diào)控這一過(guò)程并在損傷學(xué)習(xí)和記憶功能中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本文主要就Homer1a在睡眠剝奪及相關(guān)學(xué)習(xí)和記憶功能中的作用進(jìn)行綜述,為干預(yù)睡眠剝奪的學(xué)習(xí)和記憶損傷作用提供新的靶點(diǎn)。
1.睡眠剝奪與學(xué)習(xí)和記憶功能
睡眠剝奪是指各種原因?qū)е抡K叩娜笔顟B(tài),表現(xiàn)為24h睡眠總時(shí)間<4h,并引起學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能障礙在內(nèi)的一系列身心和行為異常變化。睡眠剝奪損傷學(xué)習(xí)和記憶功能的機(jī)制復(fù)雜,尚未完全明確。正常睡眠-清醒周期,通過(guò)腦區(qū)以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、遞質(zhì)系統(tǒng)間復(fù)雜的相互作用予以調(diào)節(jié),而相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)遞質(zhì)大多涉及學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能。然而,睡眠剝奪可干擾神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能和神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控,特別是對(duì)海馬體可塑性的影響,這直接決定了學(xué)習(xí)和記憶功能的狀態(tài)。
Noya等研究表明,睡眠剝奪破壞突觸蛋白的晝夜循環(huán),消除了98%突觸神經(jīng)元的磷酸化周期,大幅度減少參與突觸傳遞的蛋白,而這些蛋白與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)。這為睡眠剝奪損傷學(xué)習(xí)和記憶功能提供了精確證據(jù),但是這一過(guò)程的分子信號(hào)通路缺乏精確描述?;谒邉儕Z對(duì)人體的不利影響,積極探討睡眠剝奪對(duì)突觸可塑性的作用機(jī)制以及相應(yīng)的干預(yù)措施對(duì)改善受損的學(xué)習(xí)和記憶功能具有重要意義。
2.Homer1a的結(jié)構(gòu)與功能
Homer1是由誘導(dǎo)即刻早期基因編碼、轉(zhuǎn)錄和翻譯的一種骨架蛋白,參與構(gòu)成中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸后致密物(post synaptic density,PSD),其含有兩個(gè)結(jié)構(gòu)特征:N端為果蠅激活蛋白/血管舒張刺激磷酸蛋白同源結(jié)構(gòu)域1(enabled protein of dros ophila/vasodilator-stimulated phosphoprote in homology 1,EVH1);C端為兩個(gè)亮氨酸拉鏈模體和一個(gè)卷曲螺旋(coiled-coil,C-C)結(jié)構(gòu)。而Homer1a是由186個(gè)氨基酸構(gòu)成的Homer1蛋白,缺乏C-C結(jié)構(gòu)域。
由于Homer1a缺乏C-C結(jié)構(gòu)域,不能形成多聚體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),但可以通過(guò)mGluR非激動(dòng)劑依賴性轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào),即競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Homer1b/c的EVH1位點(diǎn),進(jìn)而分解Homer1b/c-mGluR多聚體復(fù)合物,導(dǎo)致Homer1b/c參與構(gòu)成的蛋白信號(hào)復(fù)合體阻斷,包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)IP3R信號(hào)通路、ERK1/2依賴性信號(hào)通路等。
Holz等研究表明,Homer1a可直接增強(qiáng)內(nèi)側(cè)前額葉皮層mGluR1/5信號(hào)傳導(dǎo),導(dǎo)致mTOR途徑磷酸化增加。Homer1a主要通過(guò)與突觸可塑性調(diào)控相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮重要作用,與許多神經(jīng)精神疾病密切相關(guān),如睡眠相關(guān)性疾病、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁癥和創(chuàng)傷性腦損傷等。
3.睡眠剝奪與Homer1a
Homer1a在大腦中表現(xiàn)出強(qiáng)烈的晝夜節(jié)律變化,介導(dǎo)晝夜節(jié)律震蕩與突觸后信號(hào)傳導(dǎo)之間的通信基因。Diering等研究表明,睡眠期大鼠皮質(zhì)和海馬區(qū)Homer1a表達(dá)量較清醒期增加250%甚至更多,并通過(guò)mGluR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),減少PSD上AMPA受體20%的表達(dá)量,即突觸“縮小”。Homer1a驅(qū)動(dòng)睡眠-覺(jué)醒周期突觸正常的縮放節(jié)律,是對(duì)學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的睡眠突觸穩(wěn)態(tài)假說(shuō)(sleep homeostasis hypothesis,SHY)的有利支持。
Homer1a蛋白作為誘導(dǎo)即刻早期基因的表達(dá)產(chǎn)物,已被證明可由睡眠剝奪、谷氨酸鹽、BDNF和創(chuàng)傷等多種刺激物誘導(dǎo),并可作為睡眠剝奪的生物學(xué)標(biāo)記物。睡眠剝奪可引起節(jié)律基因BMAL1的異常轉(zhuǎn)錄,并通過(guò)依賴于細(xì)胞內(nèi)cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(cAM Presponse element binding protein,CREB),而誘導(dǎo)Homer1a基因的啟動(dòng),打斷Homer1a的晝夜節(jié)律性,導(dǎo)致Homer1a短期過(guò)表達(dá)。
Serchov等研究表明,睡眠剝奪可反向刺激BDNF過(guò)表達(dá),并通過(guò)BDNF/TrkB受體作用,激活Ras/ERK/CREB信號(hào)級(jí)聯(lián),而誘導(dǎo)Homer1a過(guò)表達(dá)。此外在一個(gè)大腦創(chuàng)傷模型中,Homer1amRNA的誘導(dǎo)則依賴于ERK1/2的活性表達(dá)。盡管不同的刺激物誘導(dǎo)Homer1a表達(dá)的信號(hào)途徑可能有所不同,但睡眠剝奪特異性激活CREB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而誘導(dǎo)Homer1a過(guò)表達(dá),這可能是其損傷學(xué)習(xí)記憶功能的“第一分子信號(hào)”。
4.Homer1a-mGluR1/5信號(hào)通路的作用
mGluR1/5與Gq型G蛋白偶聯(lián),通過(guò)磷脂酶C、IP3R依賴的鈣離子釋放和PKC發(fā)出信號(hào)。此外,MAP激酶、mTOR及突觸蛋白合成、內(nèi)源性素合成、酪氨酸激酶和磷酸酶也參與mGluR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。睡眠剝奪誘導(dǎo)Homer1a過(guò)表達(dá),通過(guò)Homer1a-mGluR1/5信號(hào)通路介導(dǎo)突觸失穩(wěn)態(tài)和抗抑郁作用。
睡眠突觸穩(wěn)態(tài)作用:SHY認(rèn)為,通過(guò)突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的機(jī)制編碼覺(jué)醒過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)信息,需要突觸強(qiáng)度和大小的凈增加來(lái)實(shí)現(xiàn)。但覺(jué)醒相關(guān)的突觸增強(qiáng)需要在睡眠期間通過(guò)突觸“縮小”來(lái)恢復(fù)內(nèi)穩(wěn)態(tài),并允許進(jìn)一步的學(xué)習(xí)和記憶。突觸穩(wěn)態(tài)是神經(jīng)可塑性的一種非Hebbian形式,突觸經(jīng)歷局部和整體的強(qiáng)度變化來(lái)支持學(xué)習(xí)和記憶。而Homer1a-mGluR1/5被認(rèn)為是睡眠與突觸穩(wěn)態(tài)之間的關(guān)鍵信號(hào)通路,他們參與睡眠-覺(jué)醒過(guò)程中突觸縮放調(diào)控,進(jìn)而保持突觸穩(wěn)態(tài)平衡。
覺(jué)醒過(guò)程中,Homer1a低表達(dá),負(fù)偶聯(lián)Homer1b/c-mGluR1/5與IP3R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的作用減弱,通過(guò)下游PKC和ERK1/2信號(hào)通路增加突觸AMPA受體的表達(dá),即突觸增強(qiáng);睡眠期間,Homer1a過(guò)表達(dá),介導(dǎo)Homer1b/cmGluR1/5復(fù)合物與IP3R解偶聯(lián)的作用增強(qiáng),降低突觸AMPA受體表達(dá),即突觸縮小,從而將mGluR1/5信號(hào)從“喚醒型”切換到“睡眠型”模式。
在睡眠剝奪刺激下,過(guò)表達(dá)的Homer1a一方面通過(guò)N端EVH1結(jié)構(gòu)域競(jìng)爭(zhēng)性分解突觸PSD上Homer1b/cmGluR1/5復(fù)合物,切斷了其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),另一方面與mGluR5結(jié)合介導(dǎo)cAMP依賴的PKA,激活mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),最終影響突觸后膜AMPA受體的轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯和活性。由此可見(jiàn),Homer1a-mGluR1/5信號(hào)通路是睡眠剝奪打破睡眠-覺(jué)醒周期中突觸穩(wěn)態(tài)平衡的關(guān)鍵分子信號(hào),這可能是睡眠剝奪損傷學(xué)習(xí)記憶功能的“第二分子信號(hào)”。
抗抑郁作用抑郁癥等壓力相關(guān)精神疾病與睡眠關(guān)系密切。抑郁癥多伴有睡眠障礙,但急性睡眠剝奪可以快速改善抑郁癥狀,這其中Homer1a-mGluR1/5信號(hào)通路發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
Holz等通過(guò)TAT-Homer1a模擬Homer1a過(guò)表達(dá),TAT通過(guò)蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)區(qū)域與全長(zhǎng)Homer1a蛋白融合,具有大腦和細(xì)胞膜通透性,可使mGluR5信號(hào)從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)IP3R的Ca2+相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)換到Akt-mTOR信號(hào),進(jìn)而增強(qiáng)AMPA受體合成和質(zhì)膜轉(zhuǎn)運(yùn),減少了大鼠的抑郁樣行為。
而Li等研究表明,Homer1-mGluR5信號(hào)水平與慢性應(yīng)激抑郁樣行為呈明顯負(fù)相關(guān),PERK-eIF22α信號(hào)通路是Homer1-mGluR5復(fù)合物下游的一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn),可磷酸化S129處的CREB并降低BDNF水平,導(dǎo)致海馬錐體神經(jīng)元表面AMPA受體內(nèi)化增強(qiáng),最終導(dǎo)致突觸傳遞損傷和抑郁樣行為。
關(guān)于Homer1a-mGluR5信號(hào)通路調(diào)控AMPA受體的表達(dá)仍然存在爭(zhēng)議。睡眠剝奪介導(dǎo)突觸失穩(wěn)態(tài)是通過(guò)Homer1a阻斷mGluR5-Homer1b/c偶聯(lián)的PI3R-PKCγ激活信號(hào)而減弱海馬突觸AMPA受體表達(dá)。相反,睡眠剝奪介導(dǎo)的抗抑郁作用是通過(guò)激活Homer1a-mGlu5信號(hào)通路下游的Akt-mTOR活性而增強(qiáng)內(nèi)側(cè)前額葉皮層和海馬突觸AMPA受體表達(dá)。
睡眠剝奪刺激Homer1a過(guò)表達(dá),但不同腦區(qū)AMPA受體的表達(dá)卻存在矛盾現(xiàn)象。Homer1a的區(qū)域特異性效應(yīng)可能是不同神經(jīng)回路中mGluR5信號(hào)的細(xì)胞類型特異性調(diào)節(jié)的結(jié)果。此外,Homer1a又能以雙相方式誘導(dǎo)海馬突觸AMPA受體的活性變化,可能是一個(gè)合理的解釋,值得深入研究。
5.Homer1a與突觸可塑性
突觸可塑性被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶功能的生物學(xué)基礎(chǔ)。長(zhǎng)時(shí)間增強(qiáng)和長(zhǎng)時(shí)間抑制是突觸可塑性的主要表現(xiàn)形式,睡眠可以促進(jìn)突觸可塑性形成,其中AMPA受體在對(duì)維持學(xué)習(xí)和鞏固記憶中具有關(guān)鍵作用。
睡眠剝奪損傷學(xué)習(xí)和記憶功能的機(jī)制較為復(fù)雜,目前仍在進(jìn)一步研究中,睡眠剝奪破壞海馬突觸可塑性可能是機(jī)制之一。Homer1a與海馬區(qū)突觸可塑性密切相關(guān)。Hennou等研究表明,Homer1a通過(guò)增強(qiáng)AMPA受體在海馬區(qū)突觸PSD中聚集,解耦聯(lián)Homer1b/c多聚體,改變PSD結(jié)構(gòu),增強(qiáng)突觸可塑性。
Hu等研究表明,Homer1a以mGluR非激動(dòng)劑依賴性轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)途徑介導(dǎo)突觸縮放,是神經(jīng)可塑性的一種非Hebbian形式。Homer1a介導(dǎo)非Hebbian形式的突觸縮放,對(duì)抗Hebbian型長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)引起的潛在過(guò)度興奮,使海馬體在睡眠中產(chǎn)生突觸保護(hù),同時(shí)保留單個(gè)突觸中編碼的相對(duì)突觸重量和記憶信息。以上研究表明,Homer1a在突觸可塑性中有著重要作用,影響學(xué)習(xí)和記憶功能。
6.Homer1a與認(rèn)知功能相關(guān)疾病
睡眠問(wèn)題通常與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和年齡認(rèn)知衰老有關(guān),在阿爾茨海默病(Alzheimer disease,AD)和老年人中普遍存在睡眠-認(rèn)知障礙。睡眠剝奪相關(guān)的Homer1a信號(hào)系統(tǒng)可能參與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生和發(fā)展。AD是一種病理性神經(jīng)退行性疾病,其特征是突觸退化、細(xì)胞丟失和認(rèn)知功能進(jìn)行性衰退。
AD患者的突觸丟失與淀粉樣β蛋白(amyloid β-protein,Aβ)斑塊的形成有關(guān),而作為睡眠剝奪標(biāo)志物的Homer1a可誘發(fā)大腦Aβ的沉積增加。當(dāng)AD患者出現(xiàn)睡眠問(wèn)題時(shí),大腦皮質(zhì)層Homer1a過(guò)表達(dá)區(qū)域與Aβ沉積增加分布區(qū)高度重合、關(guān)系密切。此外,mGluR5可以和朊蛋白形成一種蛋白復(fù)合物,可作為Aβ的特異性受體致突觸功能障礙。但在AD動(dòng)物模型中,外界刺激無(wú)法誘導(dǎo)Homer1a過(guò)表達(dá),表現(xiàn)為明顯的抑制水平,這種對(duì)Homer1a的抑制效應(yīng)會(huì)減少神經(jīng)元大電導(dǎo)Ca2+激活K+通道的正常開(kāi)放,從而增加電壓依賴性Ca2+通道開(kāi)放,最終導(dǎo)致AD早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。
正常的衰老與認(rèn)知功能障礙有關(guān),尤其是學(xué)習(xí)和記憶功能,Homer1a可能參與認(rèn)知功能障礙過(guò)程。Homer1a/Vesl-1S蛋白含量在衰老過(guò)程中下降,反映了與年齡相關(guān)的突觸變化,導(dǎo)致空間學(xué)習(xí)、記憶形成及運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)等功能降低。而海馬中Homer1a過(guò)表達(dá),以及mGluR5、Homer1b/c蛋白及下游信號(hào)通路激活在改善老年大鼠認(rèn)知功能中起關(guān)鍵作用。此外,老年大鼠認(rèn)知完整性與Homer1a過(guò)表達(dá)呈正相關(guān),伴有mGluR受體表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的增強(qiáng)和焦慮相關(guān)行為的減少。
7.小結(jié)
正常的睡眠和睡眠-覺(jué)醒周期對(duì)維持學(xué)習(xí)、記憶功能至關(guān)重要。睡眠剝奪打破了睡眠的記憶鞏固和突觸穩(wěn)態(tài)功能,Homer1a作為睡眠剝奪誘導(dǎo)產(chǎn)生的重要標(biāo)記物,通過(guò)mGluR1/5非激動(dòng)劑依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),作用于突觸,并在睡眠與認(rèn)知相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。
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