2022年1月13日整理發(fā)布：庫(kù)欣綜合征的臨床特點(diǎn)

2022年1月13日整理發(fā)布：1912年，哈維·庫(kù)欣(Harvey Cushing)首次描述了一名患有肥胖癥、多毛癥和閉經(jīng)的23歲女性，20年后，他假設(shè)這種“多腺體綜合征(polyglandular syndrome)”是由導(dǎo)致腎上腺增生的原發(fā)性垂體異常所致。腎上腺腫瘤在某些病例中被證明會(huì)導(dǎo)致該綜合征，但異位ACTH的產(chǎn)生直到更晚的1962年才被明確診斷。術(shù)語(yǔ)庫(kù)欣綜合征(Cushing syndrome)用于描述所有原因，而庫(kù)欣病(Cushing disease)則是垂體依賴性庫(kù)欣綜合征。

庫(kù)欣綜合征包括與長(zhǎng)期暴露于不適當(dāng)升高的游離血漿糖皮質(zhì)激素水平相關(guān)的癥狀和體征。術(shù)語(yǔ)糖皮質(zhì)激素在定義中的使用涵蓋內(nèi)源性(皮質(zhì)醇)和外源性來(lái)源糖皮質(zhì)激素(例如潑尼松龍、地塞米松)。醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征很常見，在大多數(shù)接受長(zhǎng)期皮質(zhì)類固醇治療的患者中均有不同程度的發(fā)生。庫(kù)欣綜合征的內(nèi)源性原因很罕見，會(huì)導(dǎo)致HPA軸正常反饋機(jī)制和皮質(zhì)醇分泌正常晝夜節(jié)律的喪失。 庫(kù)欣病的發(fā)病率估計(jì)為每年每100萬(wàn)人口中有2-3例。異位ACTH綜合征發(fā)生率與支氣管肺癌發(fā)生率平行，盡管0.5%的肺癌患者患有異位ACTH綜合征，但潛在疾病的快速進(jìn)展通常會(huì)妨礙早期診斷。庫(kù)欣病和腎上腺腺瘤在女性中的發(fā)病率是男性的四倍，而異位ACTH綜合征在男性中更為常見。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率為7-8/100，000，可以是異位ACTH綜合征的罕見病因。

庫(kù)欣綜合征的臨床特點(diǎn)

庫(kù)欣綜合征的經(jīng)典特征——向心性肥胖、滿月臉、多毛和多血質(zhì)(plethora)——自庫(kù)欣在1912年和1932年首次描述以來(lái)就已為人所知(圖15、16和17)。然而，這種典型臨床表現(xiàn)并不總是存在的，在許多情況下需要保持警惕。一旦認(rèn)識(shí)到糖皮質(zhì)激素的正常生理作用(見圖13)，糖皮質(zhì)激素過(guò)量的臨床特點(diǎn)更容易界定。表9總結(jié)了這些特征，以及有助于區(qū)分庫(kù)欣綜合征和單純性肥胖的最具鑒別價(jià)值的特征。

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圖15 Minnie G。庫(kù)欣指數(shù)/索引患者;年齡23歲(Cushing H. Thebasophil adenomas of the pituitary body and their clinical manifestations[pituitary basophilism]. Bull JohnsHopkins Hosp 1932;50:137–195.)。

表9 庫(kù)欣綜合征診斷的癥狀和體征Diagnosis of Cushing’s syndrome, an Endocrine Society Clinical Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:1526–1540.

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肥胖與體重增加

體重增加和肥胖是庫(kù)欣綜合征最常見的體征。至少在成年人中，這種體重增加在本質(zhì)上總是向心性的。事實(shí)上，與庫(kù)欣綜合征患者相比，全身性肥胖在普通人群中更為常見。一個(gè)例外見于兒童患者，糖皮質(zhì)激素過(guò)量可能導(dǎo)致全身性肥胖。除向心性肥胖外，患者還在胸頸椎(水牛駝背)、鎖骨上區(qū)、臉頰和顳區(qū)形成脂肪堆積，形成圓形、滿月面相。硬膜外腔是脂肪異常沉積的另一個(gè)部位，可導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損。

生殖系統(tǒng)

性腺功能障礙很常見，女性月經(jīng)紊亂，兩性性欲喪失。多毛癥常見于女性患者，痤瘡也是如此。多毛癥最常見的形式是面部毳毛多毛(vellus hypertrichosis);這種類型應(yīng)與由于ACTH介導(dǎo)的腎上腺雄激素過(guò)多而可能發(fā)生的深色終末分化多毛癥(terminal differentiated hirsutism)區(qū)分開。由于皮質(zhì)醇對(duì)GnRH脈沖和LH/FSH分泌的直接抑制作用，出現(xiàn)促性腺激素分泌不足性性腺功能減退，在糾正皮質(zhì)醇過(guò)多癥時(shí)是可逆的。

精神病學(xué)特征

約50%的庫(kù)欣綜合征患者會(huì)出現(xiàn)精神異常，無(wú)論其病因?yàn)楹?。焦慮性抑郁和嗜睡是最常見的問(wèn)題，但偏執(zhí)和明顯的精神病也是公認(rèn)的問(wèn)題。記憶和認(rèn)知功能也可能受到影響，易怒增加可能是早期特征。失眠很常見，快速眼球運(yùn)動(dòng)和δ波睡眠模式都會(huì)降低。通過(guò)藥物或手術(shù)治療降低血漿皮質(zhì)醇通常會(huì)導(dǎo)致精神狀態(tài)快速改善。庫(kù)欣綜合征患者的總體生活質(zhì)量顯著降低，尤其影響身體健康和功能。生活質(zhì)量評(píng)分在治療后有所改善，但并未恢復(fù)正常。

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圖16 庫(kù)欣綜合征臨床特征(A)庫(kù)欣病患者，一名30歲，患有向心性和一些全身性肥胖及背側(cè)后凸畸形。(B)與(A)中的患者相同，表現(xiàn)為滿月臉、多血質(zhì)、多毛和鎖骨上脂肪墊。(C)庫(kù)欣病14歲女孩出現(xiàn)圓臉、多毛和痤瘡。(D)庫(kù)欣病14歲男孩的中心性和全身性肥胖及滿月臉。(E，F(xiàn))一名41歲女性(E)和一名40歲男性(F)庫(kù)欣綜合征出現(xiàn)典型的向心性肥胖伴紫色腹紋。(G) 紫紋，一例24歲先天性腎上腺增生患者，過(guò)量地塞米松替代治療。(H)庫(kù)欣綜合征患者的典型瘀斑和皮膚薄。在本病例中，在沒有明顯損傷時(shí)即出現(xiàn)淤青。

骨

在兒童時(shí)期，最常見的表現(xiàn)是線性生長(zhǎng)不良和體重增加;如前所述，糖皮質(zhì)激素對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育有深遠(yuǎn)影響。許多長(zhǎng)期庫(kù)欣綜合征患者因骨質(zhì)疏松性椎體塌陷而失去身高。這可以通過(guò)檢測(cè)患者的坐高或比較身高與指間距來(lái)評(píng)估;在正常受試者中，身高和臂長(zhǎng)應(yīng)該相等。自發(fā)性或輕微外傷后發(fā)生的病理性骨折并不少見。與椎骨骨折相比，肋骨骨折通常是無(wú)痛的。放射學(xué)表現(xiàn)是典型的，愈合骨折處有旺盛的骨痂形成。此外，股骨和肱骨頭壞死是公認(rèn)的內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征的特征(但不如外源性常見)(見圖17)。高尿鈣可能導(dǎo)致腎結(jié)石，但通常沒有高鈣血癥。

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圖17 庫(kù)欣病骨異常(A)一例43歲庫(kù)欣病女性患者的右肱骨頭無(wú)菌性壞死，病程約8個(gè)月。(B)一例24歲庫(kù)欣病女性患者的右股骨頭無(wú)菌性壞死，病程約4.5年。箭頭表示新月形軟骨下放射可透性，在此側(cè)視圖中最佳。(C)如(A)所示同一患者出現(xiàn)彌漫性骨質(zhì)疏松、椎體塌陷和軟骨下硬化。(D)一名患有庫(kù)欣病的38歲男性發(fā)生肋骨骨折。(Phillips KA, Nance Jr EP, Rodriguez RM, et al. Avascularnecrosis of bone: a manifestation of Cushing’s disease. South Med J. 1986;79:825–829.)。

皮膚

皮質(zhì)醇增多癥會(huì)導(dǎo)致皮膚變薄以及皮下血管組織暴露。檢查時(shí)，可能會(huì)看到手背皮膚起皺，從而導(dǎo)致出現(xiàn)“卷煙紙(cigarette paper)”外觀(Liddle征，Liddle sign)。輕微創(chuàng)傷可能導(dǎo)致瘀傷，通常類似于老年性紫癜(senilepurpura)的表現(xiàn)。庫(kù)欣綜合征患者的多血質(zhì)外觀繼發(fā)于皮膚變薄合并面部皮下脂肪損失，不是由真正的紅細(xì)胞增多癥引起的。痤瘡和丘疹病變可能發(fā)生在面部、胸部和背部。

寬度大于1 cm的典型、近乎病理性、紅紫色、不粘連、紫色紋最常見于腹部，但也可能存在于大腿上部、胸部和手臂上。年輕患者中非常常見，在50歲以上的患者中較少見。紫紋必須與因妊娠(妊娠紋)或與快速體重減輕有關(guān)而出現(xiàn)的蒼白、色素沉著較少的皮紋相鑒別。

皮膚色素沉著在庫(kù)欣病中較為罕見，但在異位ACTH綜合征中較為常見。這是由于ACTH和可能的POMC衍生肽對(duì)黑素細(xì)胞受體的過(guò)度刺激所致。

肌肉

肌病和瘀斑是該綜合征最具鑒別價(jià)值的兩個(gè)特征。庫(kù)欣綜合征的肌病涉及下肢和肩帶的近端肌肉。無(wú)力主訴(如無(wú)法爬樓梯或從深椅子上起來(lái))相對(duì)不常見，但通過(guò)要求患者從蹲伏姿勢(shì)起來(lái)進(jìn)行近端肌病檢測(cè)通?？山沂締?wèn)題。

心血管特征

高血壓是另一個(gè)顯著特征，發(fā)生率高達(dá)75%。盡管流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示高血壓與肥胖之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，但與單純性肥胖患者相比，庫(kù)欣綜合征患者中高血壓的發(fā)生率要高得多。這一點(diǎn)，加上該疾病已確定的代謝后果(糖尿病、高脂血癥)，被認(rèn)為可以解釋未治療病例中心血管死亡率增加的原因。心血管事件在推測(cè)為醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征的患者中也更為常見，這由處方皮質(zhì)類固醇引起。此外，血栓栓塞事件在庫(kù)欣患者中可能更為常見，但這種事件發(fā)生似乎僅限于ACTH依賴性患者。

感染

感染在庫(kù)欣綜合征患者中更為常見。在許多情況下，感染是無(wú)癥狀的，其發(fā)生是因?yàn)檎５难仔苑磻?yīng)受到抑制。已有關(guān)于結(jié)核病復(fù)發(fā)的報(bào)告，甚至在某些病例中已成為表現(xiàn)特征?？赡馨l(fā)生皮膚真菌感染(尤其是花斑癬)和指甲真菌感染，以及機(jī)會(huì)性真菌感染。腸穿孔在極度皮質(zhì)醇增多癥患者中更為常見，皮質(zhì)醇增多癥可掩蓋該疾病的常見癥狀和體征。傷口感染更為常見，會(huì)導(dǎo)致傷口愈合不良。

代謝和內(nèi)分泌特征

可出現(xiàn)葡萄糖耐受不良，在某些病例系列中，高達(dá)三分之一的患者存在明顯的糖尿病。肝臟脂蛋白合成受到刺激，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)循環(huán)膽固醇和甘油三酯增加。10%至15%的庫(kù)欣病患者會(huì)出現(xiàn)低鉀性堿中毒，但異位ACTH綜合征患者會(huì)超過(guò)95%。有幾個(gè)因素可能導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素過(guò)量狀態(tài)，包括皮質(zhì)酮和DOC過(guò)量，但主要原因被認(rèn)為是皮質(zhì)醇本身。根據(jù)主要的皮質(zhì)醇生成速率，皮質(zhì)醇會(huì)超過(guò)腎臟中的11βHSD2處理能力，由此充當(dāng)鹽皮質(zhì)激素。低鉀性堿中毒在異位ACTH綜合征中更常見，因?yàn)槠べ|(zhì)醇的產(chǎn)生率高于庫(kù)欣病患。這可以通過(guò)記錄尿皮質(zhì)醇與皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物的比值增加來(lái)診斷。此外，肝臟5α-還原酶活性受到抑制，導(dǎo)致5β-皮質(zhì)醇代謝產(chǎn)物排泄過(guò)多。

因?yàn)槠べ|(zhì)醇對(duì)TSH和促性腺激素分泌有直接影響，庫(kù)欣綜合征患者的垂體-甲狀腺軸和垂體-性腺軸的功能受到抑制。皮質(zhì)醇會(huì)引起可逆形式的促性腺激素分泌不足性性腺功能減退，但也會(huì)直接抑制Leydig細(xì)胞功能。GH分泌減少，可能是由生長(zhǎng)抑素能張力增加介導(dǎo)的。

眼睛

眼部效應(yīng)包括眼內(nèi)壓升高和眼球突出(庫(kù)欣原始系列患者中高達(dá)三分之一的患者)，后者是由于眶后脂肪沉積增加而發(fā)生。白內(nèi)障，一種公認(rèn)的皮質(zhì)激素并發(fā)癥，似乎不常見，除了作為糖尿病并發(fā)癥。根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)膜水腫是庫(kù)欣綜合征的一個(gè)敏感且報(bào)告不足的特征。

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