由金澤大學領導的研究團隊已經(jīng)從珍貴瀕危的熱帶植物物種長角蘭中分離出17種次生代謝產(chǎn)物，其中包括3個新化合物。新分離的化合物8-羥基膽堿(1)在亞微摩爾水平上顯示出對幾種人腫瘤細胞系的生長抑制，除了過度表達藥物轉運體的細胞?；衔?引起亞G1細胞的積累，但對細胞周期進程沒有影響，表明該化合物是凋亡誘導劑。
背景
眾所周知，天然產(chǎn)物是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的寶貴資源。特別是來自植物的天然產(chǎn)物極大地促進了癌癥化療領域。目前臨床上使用的許多抗腫瘤藥物，如紫杉醇、長春花生物堿(長春堿和長春新堿)、鬼臼毒素類似物(依托泊苷和替尼泊苷)和拓撲替康(喜樹堿類似物)，都是以天然植物為基礎的。根據(jù)一份報告，從1981年到2014年，83%被確定為抗癌藥物的新化學實體來自天然產(chǎn)品。
在20世紀80年代末和90年代，國家癌癥研究所(NCI，弗雷德里克，醫(yī)學博士)的自然產(chǎn)品司(NPB)支持從美洲、非洲和東南亞的熱帶地區(qū)收集80，000份植物樣本。3000種加州萃取物。在20g/mL的濃度下表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，這些活性物種中有70%來自雨林或其鄰近地區(qū)。雖然熱帶雨林植物對藥物發(fā)現(xiàn)具有重要意義，但遺憾的是，由于氣候變化和工業(yè)經(jīng)濟發(fā)展，這些珍貴的地區(qū)正在減少，導致許多植物物種面臨滅絕危機。
熱帶雨林植物長角蘭(Alangium longflorum Merr Cornaceae)瀕臨滅絕，目前已被列入國際自然及自然資源保護聯(lián)盟(IUCN)創(chuàng)建的瀕危物種紅色名錄。在NCI-60人腫瘤細胞系組中，長葉粗有機提取物表現(xiàn)出廣泛的細胞毒性，并對白血病細胞系的生長具有更特異的抗增殖作用。金澤大學和NCI NPB大學的研究團隊對這種提取物作為抗癌指導資源進行了合作性植物化學和生物學研究。
結果
用乙酸乙酯和水分餾得到的50%的麝香草(NCI-N33539)葉的CH 3 OH/CH 2 Cl 2提取物，得到乙酸乙酯和水溶性部分。通過各種色譜技術的結合，分離出乙酸乙酯可溶性部分，得到3個新化合物，即8-羥基膽堿(1)、2’-O-反式硫代葡萄糖苷異戊酰胺(2)和羽扇豆三萜(3)，如14個已知化合物，包括8種丙氨酸類化合物、9-去甲基吐博辛、安科林、?；趶V泛的1D和2D核磁共振、HRMS分析和已知化合物的報告數(shù)據(jù)的比較，對所有分離的化合物的結構進行了表征。
所選化合物主要評價其對五種人類腫瘤細胞系的抗增殖活性，包括肺癌(A549)、三陰性乳腺癌(MDA-MB-231)、雌激素受體陽性和HER2陰性乳腺癌(MCF-7)、HeLa(宮頸癌)來源(KB)及其多藥耐藥(MDR)亞系(KB-VIN)。新的生物堿1和相關的已知化合物9-去甲基膽堿在亞微摩爾水平上對所有化學敏感的細胞系表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，而MDR細胞系KB-VIN對1和9-去甲基膽堿具有抗性。NCI-60群體篩選的結果也表明1。對于大多數(shù)來自乳腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和白血病的腫瘤類型，它在亞微摩爾水平顯示出廣譜抗增殖活性。
流式細胞儀分析顯示，化合物1對MDA-MB-231細胞的細胞周期進程沒有顯著影響，甚至是IC50濃度的10倍，而亞1細胞在處理48小時后顯著積累。這些結果表明化合物1以時間和劑量依賴的方式誘導細胞凋亡。
意義和未來展望。
植物是醫(yī)學的第一資源，也是迄今為止現(xiàn)代醫(yī)學的主要資源。令人驚訝的是。90%的高等植物沒有經(jīng)過植物化學的研究。雨林可以提供豐富多樣的植物，有望成為發(fā)現(xiàn)新的生物活性天然產(chǎn)物的寶貴資源，這些產(chǎn)物具有獨特的植物化學特征，可以作為候選藥物。我們將通過與NCI的合作，繼續(xù)發(fā)現(xiàn)新的雨林植物生物活性天然產(chǎn)品。
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