阿拉巴馬州伯明翰——在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)中，一種代謝抑制劑可以通過非凋亡途徑(災(zāi)難性巨噬細(xì)胞吞噬作用)殺死皮膚、乳房、肺、子宮頸和軟組織中的多種人類癌細(xì)胞。
在小鼠異種移植研究中，該抑制劑與常用化療藥物環(huán)磷酰胺有協(xié)同作用，可降低腫瘤生長。因此，巨細(xì)胞瘤(一種很少描述的細(xì)胞死亡形式)可能有助于癌癥的治療。
阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校教授Mohammad Athar博士說：“了解與巨細(xì)胞瘤相關(guān)的細(xì)胞死亡的潛在信號通路是開發(fā)其他有效策略來治療對化療誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有抗性的腫瘤的重要一步?！逼つw科
抑制劑OSI-027影響mTOR通路，mTOR通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和代謝中起關(guān)鍵作用。重要的是，這種有效的抑制劑同時(shí)靶向mTOR途徑的兩種不同蛋白復(fù)合物，mTORC1和mTORC2。這些成分的異常激活與許多癌癥類型有關(guān)。
大細(xì)胞病始于細(xì)胞表面褶皺的形成，褶皺從細(xì)胞膜突出。然后這些褶皺與細(xì)胞膜融合，形成一個容納細(xì)胞外液的氣泡。氣泡在細(xì)胞內(nèi)移動，變成充滿液體的液泡。在災(zāi)難性的微細(xì)胞病中，細(xì)胞內(nèi)部形成大量液泡，然后融合在一起，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
UAB的研究人員已經(jīng)表明，兩個mTORC1和-C2復(fù)合物的雙重抑制是巨噬細(xì)胞有效細(xì)胞死亡的必要條件。
在早期實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)OSI-027和一種相關(guān)的雙抑制劑PP242在多種人類癌細(xì)胞系(包括兩個橫紋肌肉瘤)中誘導(dǎo)廣泛的空泡化。這些液泡后來被證明是巨細(xì)胞。
小鼠人橫紋肌肉瘤異種移植實(shí)驗(yàn)表明，OSI-027通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞抑制腫瘤生長。此外，化療藥物環(huán)磷酰胺的加入具有協(xié)同作用，以增強(qiáng)減小腫瘤大小的功效。
在機(jī)制研究中，Athar和他的同事發(fā)現(xiàn)大細(xì)胞病依賴于MAP激酶MKK4的激活，這是由活性氧的存在誘導(dǎo)的。但是，他們說，人們不太了解MKK4的全部功能。
前人的研究表明，巨噬細(xì)胞增多的幾種特異性誘導(dǎo)劑主要誘導(dǎo)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和結(jié)直腸細(xì)胞的巨噬細(xì)胞增多?！跋喾矗卑⑺栒f，“我們的研究表明，我們測試的雙重抑制劑可以在各種器官的腫瘤細(xì)胞系中誘導(dǎo)災(zāi)難性的空泡化，包括皮膚、乳房、子宮頸、肺和軟組織?！?
在永生化的人類角質(zhì)形成細(xì)胞中，這種作用不太明顯。
Athar說：“我們的數(shù)據(jù)顯示，以mTORC1和mTORC2為治療靶點(diǎn)，配合標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理治療，可能是阻斷復(fù)發(fā)性橫紋肌肉瘤等多種組織類型耐藥侵襲性腫瘤發(fā)病機(jī)制的有效方法。腫瘤對治療反應(yīng)的潛在機(jī)制涉及巨噬細(xì)胞，這是一種獨(dú)特的細(xì)胞死亡形式?！?
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