一個(gè)國(guó)際研究小組在分子水平上發(fā)現(xiàn)了一種破壞性機(jī)制，這種機(jī)制導(dǎo)致了一種眾所周知的與肥胖相關(guān)的現(xiàn)象，稱(chēng)為瘦素抵抗。他們發(fā)現(xiàn)，喂食高脂肪食物的老鼠會(huì)產(chǎn)生一種叫做MMP-2的酶，這種酶會(huì)切斷下丘腦神經(jīng)細(xì)胞表面的激素瘦素受體。這阻止了瘦素與其受體結(jié)合。這反過(guò)來(lái)會(huì)阻止神經(jīng)元發(fā)出信號(hào)，表明你的胃已經(jīng)飽了，你應(yīng)該停止進(jìn)食。這是第一次觀察和描述破壞性的分子機(jī)制。
科學(xué)家已經(jīng)表明，當(dāng)MMP-2被阻斷時(shí)，瘦素仍然可以與受體結(jié)合，并感到飽。他們希望在未來(lái)，臨床醫(yī)生可以通過(guò)阻斷MMP-2來(lái)治療瘦素抵抗。他們也有證據(jù)表明他們的研究成果更廣泛。“我們?yōu)榇x疾病開(kāi)辟了一個(gè)新的研究領(lǐng)域，”加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程系的研究科學(xué)家、該論文的第一作者拉菲馬佐爾(Rafi Mazor)說(shuō)。“除了瘦素及其受體，我們還需要問(wèn)其他途徑是否經(jīng)歷過(guò)類(lèi)似的破壞性過(guò)程，可能會(huì)有什么后果?！瘪R佐是一個(gè)團(tuán)隊(duì)的成員，該團(tuán)隊(duì)包括來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校、拉霍亞索爾克生物研究所、以色列特拉維夫大學(xué)和澳大利亞莫納什大學(xué)的研究人員。該團(tuán)隊(duì)在8月23日的《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。
盡管其他研究工作集中在阻礙瘦素作用的方式上，但在加州大學(xué)圣地亞哥分校生物工程教授Geert Schmid-Schonbein的領(lǐng)導(dǎo)下，Mazor和他的同事決定研究大腦本身的瘦素受體?！拔覀兊募僭O(shè)是，將蛋白質(zhì)分解成氨基酸和多肽的酶可以切割膜受體并導(dǎo)致功能障礙，”Mazor說(shuō)。他和他的同事呼吁進(jìn)行一項(xiàng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，研究MMP-2抑制劑是否能幫助人們減肥。Schmid-Schonbein說(shuō)，處于超重早期的人可能會(huì)削弱他們的瘦素受體，但他們的神經(jīng)通路保持完整。受體可以再生，但再生到什么程度還不清楚。施密德-舍恩賓說(shuō)：“當(dāng)你阻斷導(dǎo)致受體不發(fā)出信號(hào)的蛋白酶時(shí)，你就能解決這個(gè)問(wèn)題。瘦素分子在進(jìn)餐時(shí)從白色脂肪組織中釋放出來(lái)。它們通過(guò)血液進(jìn)入大腦，尤其是下丘腦，在那里它們刺激神經(jīng)受體并發(fā)出胃已滿的信號(hào)。肥胖的人通常血液中有大量的瘦素，但不能導(dǎo)致飽腹感。瘦素抵抗是一個(gè)已知的與肥胖相關(guān)的過(guò)程，但其分子機(jī)制尚不清楚。
研究人員首先測(cè)試了肥胖小鼠腦組織中的蛋白酶活性。他們就是這樣發(fā)現(xiàn)MMP-2的，他們懷疑這種酶會(huì)損害瘦素受體。然后，Mazor和他的同事開(kāi)發(fā)了一種標(biāo)記瘦素受體的方法，以了解它們發(fā)生了什么。他們觀察到MMP-2損傷了受體，這些受體失去了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。研究人員隨后使用重組蛋白來(lái)驗(yàn)證MMP-2酶確實(shí)能切割瘦素受體。當(dāng)基質(zhì)金屬蛋白酶-2存在時(shí)，他們還培養(yǎng)了小鼠的腦細(xì)胞，并發(fā)現(xiàn)了剪切受體。
研究人員對(duì)一組小鼠進(jìn)行基因改造，使其不產(chǎn)生MMP-2。盡管喂食高脂肪食物，這些老鼠體重下降，瘦素受體保持完整。與此同時(shí)，喂食相同食物但沒(méi)有經(jīng)過(guò)基因改造的老鼠變得肥胖，瘦素受體被切割。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，研究人員旨在設(shè)計(jì)基質(zhì)金屬蛋白酶-2抑制劑或基質(zhì)金屬蛋白酶-2激活途徑抑制劑。下一步還包括確認(rèn)同樣的機(jī)制發(fā)生在人類(lèi)腦細(xì)胞中。Mazor補(bǔ)充說(shuō)：“未來(lái)，我們將嘗試找出蛋白酶被激活的原因、如何激活以及如何阻止蛋白酶。他和他的團(tuán)隊(duì)認(rèn)為其他膜受體也可能以同樣的方式被破壞?！盀榱烁玫亓私飧咧嬍持械氖荏w裂解和細(xì)胞功能的喪失，還有很多工作要做?！?
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