UT西南科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究表明，使用病毒故意突變產(chǎn)生癌癥驅(qū)動(dòng)蛋白的基因可以揭示不可避免地對靶向它們的抗癌藥物產(chǎn)生的抗性。該研究結(jié)果在線發(fā)表于癌癥研究，可以幫助研究人員開發(fā)繞過耐藥性的藥物，驗(yàn)證新的藥物靶點(diǎn)，或更好地了解藥物與其靶蛋白之間的相互作用。
“我們相信這種方法將成為對抗癌癥治療耐藥性的一種非常有用的工具，并且可能在藥物開發(fā)的各種其他領(lǐng)域具有潛力，”研究負(fù)責(zé)人、藥理學(xué)副教授Ralf Kittler 博士說。Eugene McDermott 人類成長與發(fā)展中心和Harold C. Simmons 綜合癌癥中心。Kittler 博士與內(nèi)科和藥理學(xué)教授、Hamon 腫瘤治療研究中心主任和 Simmons 癌癥中心成員John D. Minna 醫(yī)學(xué)博士共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。
靶向治療代表了多種腫瘤類型癌癥治療的重大進(jìn)展，包括專門改變驅(qū)動(dòng)腫瘤生長和擴(kuò)散的癌蛋白功能的藥物。它們通常是低毒性的口服藥物，可緩解癥狀并延長生存期。然而，Kittler 博士解釋說，這些藥物有一個(gè)明顯的缺點(diǎn)：隨著腫瘤變得耐藥，它們會(huì)隨著時(shí)間的推移失去效力，因?yàn)樨?fù)責(zé)靶向癌蛋白的基因不可避免地發(fā)生突變，產(chǎn)生不再與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)。例如，非小細(xì)胞肺癌患者通常使用抑制表皮生長因子受體 (EGFR) 蛋白質(zhì)的藥物進(jìn)行治療，從而提供巨大的臨床益處;不幸的是，這些腫瘤中的大多數(shù)會(huì)在大約一年內(nèi)對治療產(chǎn)生抗藥性。
盡管存在預(yù)測將在癌癥靶基因中發(fā)生的突變的方法——這是開發(fā)可攻擊產(chǎn)生的突變蛋白的藥物的重要一步——但這些方法繁瑣、昂貴、耗時(shí)，或者只能預(yù)測有限類型的突變，稱為基特勒博士解釋說，這是一種點(diǎn)突變。
為了尋找一種更好的方法來預(yù)測治療耐藥性，研究人員開發(fā)了一種他們稱之為 LentiMutate 的技術(shù)。這種方法依賴于一類稱為慢病毒的病毒來引起突變。與人類細(xì)胞和許多其他病毒相比，慢病毒吸收 RNA 并將其轉(zhuǎn)化為 DNA，同時(shí)感染其靶細(xì)胞，最終產(chǎn)生蛋白質(zhì);然而，這個(gè)過程本質(zhì)上是容易出錯(cuò)的，會(huì)在產(chǎn)生的 DNA 中產(chǎn)生突變錯(cuò)誤。
Kittler 博士和他的同事使用一種經(jīng)過改造使其更容易出錯(cuò)的慢病毒，使用該載體將 EGFR RNA 插入人體細(xì)胞，從而使細(xì)胞產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的突變版本。然后，他們給細(xì)胞注射了一種常用的 EGFR 抑制劑吉非替尼，以尋找耐藥細(xì)胞。通過對耐藥細(xì)胞中引入的單基因進(jìn)行測序，研究人員能夠識(shí)別出幾種使 EGFR 對第一代抗 EGFR 藥物吉非替尼產(chǎn)生耐藥性的突變，包括之前在人類患者中發(fā)現(xiàn)的突變。
標(biāo)簽： 癌癥耐藥性
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