在細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜的分子景觀中，蛋白質(zhì)的編排需要精確的控制以避免疾病。雖然有些蛋白質(zhì)必須在特定時(shí)間合成，但其他蛋白質(zhì)則需要及時(shí)分解和回收。蛋白質(zhì)降解是影響細(xì)胞活動(dòng)(例如細(xì)胞周期、細(xì)胞死亡或免疫反應(yīng))的基本過程。這個(gè)過程的核心是蛋白酶體，它是細(xì)胞中的回收中心。如果蛋白質(zhì)攜帶由泛素分子鏈形成的分子標(biāo)簽，蛋白酶體就會(huì)降解蛋白質(zhì)。連接此標(biāo)簽的任務(wù)落在了稱為泛素連接酶的酶身上。
挑戰(zhàn)和現(xiàn)代技術(shù)
這個(gè)過程被稱為多泛素化，由于其快速和復(fù)雜的性質(zhì)，長期以來一直難以研究。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，維也納分子生物學(xué)研究所 (IMP)、北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家和合作者采用了多種技術(shù)，將冷凍電子顯微鏡 (cryo-EM) 與尖端技術(shù)相結(jié)合。深度學(xué)習(xí)算法。
IMP 小組組長 David Haselbach 博士表示：“我們的目標(biāo)是通過時(shí)間分辨冷凍電鏡研究逐步捕獲多泛素化。這種方法使我們能夠可視化并剖析這一過程中發(fā)生的復(fù)雜分子相互作用，就像定格動(dòng)畫中一樣。”
這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》雜志上，深入研究了后期促進(jìn)復(fù)合物/環(huán)體 (APC/C) 的運(yùn)動(dòng)，這是一種驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期的泛素連接酶。APC/C 附著泛素信號(hào)背后的機(jī)制仍然是一個(gè)未解之謎。哈塞爾巴赫和北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)副教授尼古拉斯·布朗博士是共同高級(jí)作者。
“我們對(duì) APC/C 的基本結(jié)構(gòu)有了深入的了解，這是時(shí)間分辨冷凍電鏡的先決條件，”第一作者、北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的博士后藥理學(xué)研究員 Tatyana Bodrug 博士說。“現(xiàn)在我們對(duì)它的功能以及每一步都有了更好的了解。”
泛素連接酶執(zhí)行許多任務(wù)，包括招募不同的底物、與其他酶相互作用以及形成不同類型的泛素信號(hào)?？茖W(xué)家們可視化了泛素連接蛋白與 APC/C 及其輔酶之間的相互作用。他們使用一種稱為神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)形式重建了 APC/C 在多泛素化過程中所經(jīng)歷的運(yùn)動(dòng)。這是蛋白質(zhì)降解研究中的首次。
合作和未來方向
APC/C 是泛素連接酶大家族(超過 600 個(gè)成員)的一部分，尚未以這種方式進(jìn)行表征。全球的努力將不斷突破這一領(lǐng)域的界限。
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