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機(jī)器學(xué)習(xí)算法預(yù)測(cè)細(xì)胞如何修復(fù)斷裂的脫氧核糖核酸

導(dǎo)讀 人類基因組有自己的校對(duì)員和編輯,他們的手工并不像曾經(jīng)想象的那么凌亂。當(dāng)脫氧核糖核酸的雙螺旋在暴露于x光后受損時(shí),分子機(jī)器會(huì)進(jìn)行基因

人類基因組有自己的校對(duì)員和編輯,他們的手工并不像曾經(jīng)想象的那么凌亂。當(dāng)脫氧核糖核酸的雙螺旋在暴露于x光后受損時(shí),分子機(jī)器會(huì)進(jìn)行基因“自動(dòng)校正”來(lái)重組基因組——但這些修復(fù)通常是不完美的。就像你的智能手機(jī)可能會(huì)將拼錯(cuò)的短信變成不連貫的短語(yǔ)一樣,該單元的自然DNA修復(fù)過(guò)程可以以一種看似隨機(jī)且不可預(yù)測(cè)的方式在斷點(diǎn)處添加或刪除DNA位。使用CRISPR-Cas9編輯基因使科學(xué)家能夠破壞特定位置的DNA,但這可能會(huì)導(dǎo)致“拼寫錯(cuò)誤”,從而改變基因的功能。這種對(duì)CRISPR誘導(dǎo)的損傷的反應(yīng)被稱為“末端連接”,對(duì)于基因失敗是有用的,但是研究人員認(rèn)為這種反應(yīng)太容易發(fā)展為治療目的。

一項(xiàng)新的研究提出了這一觀點(diǎn)。通過(guò)創(chuàng)建一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)預(yù)測(cè)人類和小鼠細(xì)胞將如何應(yīng)對(duì)CRISPR誘導(dǎo)的DNA斷裂,一組研究人員發(fā)現(xiàn),細(xì)胞通常會(huì)以準(zhǔn)確和可預(yù)測(cè)的方式修復(fù)斷裂的基因,有時(shí)甚至?xí)⑼蛔兊幕蚧謴?fù)到其健康版本。此外,研究人員利用這種預(yù)測(cè)能力測(cè)試并成功糾正了患有兩種罕見(jiàn)遺傳病之一的患者的細(xì)胞突變。這項(xiàng)研究表明,細(xì)胞的遺傳自我糾正有朝一日可以與基于CRISPR的療法相結(jié)合,通過(guò)簡(jiǎn)單地精確切割DNA,讓細(xì)胞自然愈合損傷,從而糾正基因突變。

這項(xiàng)研究發(fā)表在本周的《自然》雜志上,由理查德默(Richard Mer)領(lǐng)導(dǎo),理查德默金教授是默金醫(yī)療保健轉(zhuǎn)型技術(shù)研究所所長(zhǎng),布羅德研究所(Broad Institute)副教授。麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)和生物工程教授大衛(wèi)吉福德;以及布里格姆女子醫(yī)院遺傳學(xué)系醫(yī)學(xué)助理教授理查德舍伍德。吉福德說(shuō):“機(jī)器學(xué)習(xí)為人類治療學(xué)的發(fā)展提供了新的視野。“這項(xiàng)研究是計(jì)算實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析與治療目標(biāo)相結(jié)合如何產(chǎn)生意想不到的治療方法的一個(gè)例子。”

“目前,我們還沒(méi)有一種有效的方法來(lái)準(zhǔn)確糾正許多人類疾病的突變,”劉說(shuō)?!巴ㄟ^(guò)機(jī)器學(xué)習(xí),我們已經(jīng)證明,通過(guò)簡(jiǎn)單地讓細(xì)胞自我修復(fù),我們通常可以預(yù)測(cè)地糾正這些突變?!痹S多疾病相關(guān)的突變涉及額外的或缺失的脫氧核糖核酸,這被稱為插入和缺失。研究人員試圖通過(guò)基于CRISPR的基因編輯來(lái)糾正這些突變。為此,他們用酶切割雙螺旋,插入缺失的DNA,或者用遺傳物質(zhì)模板作為藍(lán)圖,去除多余的DNA。然而,這種方法只適用于快速分裂的細(xì)胞,如血液干細(xì)胞。即便如此,它也只是部分有效,這使得它成為體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞類型的糟糕選擇。要在沒(méi)有模板修復(fù)的情況下恢復(fù)基因功能,我們需要知道細(xì)胞是如何修復(fù)CRISPR誘導(dǎo)的DNA斷裂的——這是一個(gè)直到現(xiàn)在都不存在的知識(shí)。

我們之前已經(jīng)注意到CRISPR修復(fù)結(jié)果模式的證據(jù),吉福德實(shí)驗(yàn)室開始認(rèn)為這樣的結(jié)果可以預(yù)測(cè)到足夠精確的模型;然而,他們需要更多的數(shù)據(jù)來(lái)將這些模式轉(zhuǎn)化為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)性理解。在麻省理工學(xué)院研究生Max Shen和布羅德研究所(Broad Institute)博士后研究員Mandana Arbab的領(lǐng)導(dǎo)下,研究人員開發(fā)了一種策略,觀察細(xì)胞如何修復(fù)小鼠和人類基因組中CRISPR靶向的2000個(gè)位點(diǎn)的文庫(kù)。在觀察細(xì)胞如何修復(fù)這些切口后,他們將獲得的數(shù)據(jù)注入機(jī)器學(xué)習(xí)模型。在德?tīng)柗?,他們敦促算法學(xué)習(xí)細(xì)胞如何對(duì)每個(gè)位點(diǎn)的切割做出反應(yīng)——也就是說(shuō),在每個(gè)受損基因中添加或刪除哪個(gè)脫氧核糖核酸位點(diǎn)細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)德?tīng)柗瓶梢宰R(shí)別切割位點(diǎn)的模式,并預(yù)測(cè)哪些插入和缺失發(fā)生在校正基因中。在很多地方,這組矯正基因并不包含巨大的變異混合物,而是單一的結(jié)果,比如矯正致病基因。

事實(shí)上,在查詢了德?tīng)柛?梢酝ㄟ^(guò)切割適當(dāng)位置進(jìn)行矯正的疾病相關(guān)基因后,研究人員發(fā)現(xiàn)了近200種致病性遺傳變異體,其中大部分在被CRISPR相關(guān)酶切割后被修飾成正常的健康形態(tài)。它們還可以糾正患有兩種罕見(jiàn)遺傳疾病的患者的細(xì)胞突變,這兩種疾病是赫爾曼斯基-普德拉克綜合征和門克斯病。舍伍德說(shuō):“我們已經(jīng)證明,主要用作大錘的同一個(gè)CRISPR酶也可以充當(dāng)鑿子?!霸谀阕鲞@個(gè)實(shí)驗(yàn)之前,能夠知道你的實(shí)驗(yàn)最有可能的結(jié)果,對(duì)于許多使用CRISPR的研究人員來(lái)說(shuō)是一個(gè)真正的進(jìn)步?!?

吉福德說(shuō):“我們?cè)M軌驅(qū)⒓膊∠嚓P(guān)基因恢復(fù)到它們的天然形式,看到我們的假設(shè)是正確的,這是非常有益的。InDelphi可在該網(wǎng)站上獲得,該網(wǎng)站允許世界各地的學(xué)術(shù)研究人員設(shè)計(jì)用于精確編輯的教學(xué)RNA。對(duì)修復(fù)致病突變感興趣的科學(xué)家可以查看這個(gè)網(wǎng)站,看看他們可以在哪里切割DNA,得到他們想要的結(jié)果。此外,科學(xué)家還可以利用該網(wǎng)站確認(rèn)旨在關(guān)閉基因的DNA切割的效率,或者確定模板驅(qū)動(dòng)修復(fù)的最終連接副產(chǎn)物。在使用這種方法糾正臨床突變之前,還有更多工作要做。如果預(yù)測(cè)的結(jié)果導(dǎo)致一些有用的東西,無(wú)論是用于研究還是治療目的,這項(xiàng)研究表明,觸發(fā)細(xì)胞的自然“自我校正”可能是基因組編輯的有效方法。

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