傳染病每年造成數(shù)百萬人死亡，但由于實(shí)驗(yàn)室小鼠不易感染一些人類病毒，包括人類免疫缺陷病毒(HIV)等殺手，治療的追求受到阻礙。幾十年來，研究人員轉(zhuǎn)向老鼠，老鼠的免疫系統(tǒng)已經(jīng)“人性化”，并以類似于人類的方式做出反應(yīng)。
現(xiàn)在，普林斯頓大學(xué)的一個(gè)團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種綜合方法來評(píng)估人源化小鼠的免疫反應(yīng)與真實(shí)人類相比如何。研究小組研究了小鼠和人類的免疫反應(yīng)，這是已知最強(qiáng)的疫苗之一——一種叫做YFV-17D的黃熱病疫苗。對(duì)這些“疫苗特性”的比較表明，在普林斯頓開發(fā)的新開發(fā)的人源化小鼠與人類具有顯著的免疫系統(tǒng)反應(yīng)。這項(xiàng)研究發(fā)表在《自然通訊》雜志上。
分子科學(xué)副教授亞歷山大普洛斯(Alexander Ploss)說：“與傳統(tǒng)的小鼠、大鼠或其他動(dòng)物相比，理解對(duì)人類病原體和潛在疫苗的免疫反應(yīng)仍然具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)槿祟惷庖呦到y(tǒng)對(duì)刺激的反應(yīng)是不同的。普林斯頓大學(xué)的生物學(xué)?！暗侥壳盀橹?，在這個(gè)模型中測(cè)試人類免疫系統(tǒng)功能的嚴(yán)格方法已經(jīng)缺失。我們的研究強(qiáng)調(diào)解決這一差距的實(shí)驗(yàn)范式?！?
自20世紀(jì)80年代末以來，人源化小鼠被用于研究傳染病。然而，如果沒有嚴(yán)格的比較，研究人員幾乎不知道老鼠如何預(yù)測(cè)人類的反應(yīng)，例如抗感染細(xì)胞和抗體的產(chǎn)生。
為了解決這個(gè)問題，研究人員讓這些老鼠接觸YFV-17D疫苗，這種疫苗是由一種弱的或減毒的黃熱病病毒制成的。疫苗通過刺激抗體和免疫系統(tǒng)細(xì)胞的產(chǎn)生來預(yù)防未來的感染。
在之前的工作中，研究人員探索了YFV-17D對(duì)常規(guī)人源化小鼠的影響。但是研究人員發(fā)現(xiàn)老鼠的反應(yīng)很弱。這導(dǎo)致他們開發(fā)了一種對(duì)人類有更相似反應(yīng)的老鼠。
為此，研究人員在免疫系統(tǒng)組件中引入了額外的人類基因——例如用于檢測(cè)外來入侵者的分子和稱為細(xì)胞因子的化學(xué)信使——以便植入的人類免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性反映人類免疫系統(tǒng)。他們發(fā)現(xiàn)新老鼠對(duì)YFV-17D有反應(yīng)，這與人類非常相似。例如，小鼠對(duì)YFV-17D的基因表達(dá)模式與人類非常相似。這種特征性的基因表達(dá)模式反映在生物體中所有基因的“轉(zhuǎn)錄組”或所有讀數(shù)中，這轉(zhuǎn)化為對(duì)黃熱病病毒感染的更好控制和對(duì)黃熱病更特異性的免疫反應(yīng)。
Douam說：“很多疫苗都是憑經(jīng)驗(yàn)生產(chǎn)的，對(duì)于它們是如何誘導(dǎo)免疫的還沒有深入的了解?！跋乱淮∈竽Ｐ?，如我們研究中引入的小鼠模型，為研究減毒活疫苗誘導(dǎo)保護(hù)性免疫的基本機(jī)制提供了前所未有的機(jī)會(huì)?！?
攜帶人類細(xì)胞或人類組織的小鼠可能有助于研究許多感染人類但不感染其他動(dòng)物的疾病的治療方法，例如——除了艾滋病毒——愛潑斯坦巴爾病毒、人類T細(xì)胞白血病病毒和與卡波西肉瘤相關(guān)的皰疹病毒。
“我們的研究強(qiáng)調(diào)了人類生物學(xué)特征在指導(dǎo)小鼠疾病模型開發(fā)中的重要性，”Pross說。“它還強(qiáng)調(diào)了開發(fā)更好的人類免疫反應(yīng)模型的方法。”
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