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機器學習算法預測細胞如何修復斷裂的脫氧核糖核酸

導讀 人類基因組有自己的校對員和編輯,他們的手工并不像曾經想象的那么凌亂。當脫氧核糖核酸的雙螺旋在暴露于x光后受損時,分子機器會進行基因

人類基因組有自己的校對員和編輯,他們的手工并不像曾經想象的那么凌亂。當脫氧核糖核酸的雙螺旋在暴露于x光后受損時,分子機器會進行基因“自動校正”來重組基因組——但這些修復通常是不完美的。就像你的智能手機可能會將拼錯的短信變成不連貫的短語一樣,該單元的自然DNA修復過程可以以一種看似隨機且不可預測的方式在斷點處添加或刪除DNA位。使用CRISPR-Cas9編輯基因使科學家能夠破壞特定位置的DNA,但這可能會導致“拼寫錯誤”,從而改變基因的功能。這種對CRISPR誘導的損傷的反應被稱為“末端連接”,對于基因失敗是有用的,但是研究人員認為這種反應太容易發(fā)展為治療目的。

一項新的研究提出了這一觀點。通過創(chuàng)建一種機器學習算法來預測人類和小鼠細胞將如何應對CRISPR誘導的DNA斷裂,一組研究人員發(fā)現,細胞通常會以準確和可預測的方式修復斷裂的基因,有時甚至會將突變的基因恢復到其健康版本。此外,研究人員利用這種預測能力測試并成功糾正了患有兩種罕見遺傳病之一的患者的細胞突變。這項研究表明,細胞的遺傳自我糾正有朝一日可以與基于CRISPR的療法相結合,通過簡單地精確切割DNA,讓細胞自然愈合損傷,從而糾正基因突變。

這項研究發(fā)表在本周的《自然》雜志上,由理查德默(Richard Mer)領導,理查德默金教授是默金醫(yī)療保健轉型技術研究所所長,布羅德研究所(Broad Institute)副教授。麻省理工學院計算機科學和生物工程教授大衛(wèi)吉福德;以及布里格姆女子醫(yī)院遺傳學系醫(yī)學助理教授理查德舍伍德。吉福德說:“機器學習為人類治療學的發(fā)展提供了新的視野?!斑@項研究是計算實驗設計和分析與治療目標相結合如何產生意想不到的治療方法的一個例子?!?

“目前,我們還沒有一種有效的方法來準確糾正許多人類疾病的突變,”劉說?!巴ㄟ^機器學習,我們已經證明,通過簡單地讓細胞自我修復,我們通??梢灶A測地糾正這些突變?!痹S多疾病相關的突變涉及額外的或缺失的脫氧核糖核酸,這被稱為插入和缺失。研究人員試圖通過基于CRISPR的基因編輯來糾正這些突變。為此,他們用酶切割雙螺旋,插入缺失的DNA,或者用遺傳物質模板作為藍圖,去除多余的DNA。然而,這種方法只適用于快速分裂的細胞,如血液干細胞。即便如此,它也只是部分有效,這使得它成為體內大多數細胞類型的糟糕選擇。要在沒有模板修復的情況下恢復基因功能,我們需要知道細胞是如何修復CRISPR誘導的DNA斷裂的——這是一個直到現在都不存在的知識。

我們之前已經注意到CRISPR修復結果模式的證據,吉福德實驗室開始認為這樣的結果可以預測到足夠精確的模型;然而,他們需要更多的數據來將這些模式轉化為準確的預測性理解。在麻省理工學院研究生Max Shen和布羅德研究所(Broad Institute)博士后研究員Mandana Arbab的領導下,研究人員開發(fā)了一種策略,觀察細胞如何修復小鼠和人類基因組中CRISPR靶向的2000個位點的文庫。在觀察細胞如何修復這些切口后,他們將獲得的數據注入機器學習模型。在德爾菲,他們敦促算法學習細胞如何對每個位點的切割做出反應——也就是說,在每個受損基因中添加或刪除哪個脫氧核糖核酸位點細胞。他們發(fā)現德爾菲可以識別切割位點的模式,并預測哪些插入和缺失發(fā)生在校正基因中。在很多地方,這組矯正基因并不包含巨大的變異混合物,而是單一的結果,比如矯正致病基因。

事實上,在查詢了德爾福可以通過切割適當位置進行矯正的疾病相關基因后,研究人員發(fā)現了近200種致病性遺傳變異體,其中大部分在被CRISPR相關酶切割后被修飾成正常的健康形態(tài)。它們還可以糾正患有兩種罕見遺傳疾病的患者的細胞突變,這兩種疾病是赫爾曼斯基-普德拉克綜合征和門克斯病。舍伍德說:“我們已經證明,主要用作大錘的同一個CRISPR酶也可以充當鑿子?!霸谀阕鲞@個實驗之前,能夠知道你的實驗最有可能的結果,對于許多使用CRISPR的研究人員來說是一個真正的進步。”

吉福德說:“我們曾希望能夠將疾病相關基因恢復到它們的天然形式,看到我們的假設是正確的,這是非常有益的。InDelphi可在該網站上獲得,該網站允許世界各地的學術研究人員設計用于精確編輯的教學RNA。對修復致病突變感興趣的科學家可以查看這個網站,看看他們可以在哪里切割DNA,得到他們想要的結果。此外,科學家還可以利用該網站確認旨在關閉基因的DNA切割的效率,或者確定模板驅動修復的最終連接副產物。在使用這種方法糾正臨床突變之前,還有更多工作要做。如果預測的結果導致一些有用的東西,無論是用于研究還是治療目的,這項研究表明,觸發(fā)細胞的自然“自我校正”可能是基因組編輯的有效方法。

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