在臨床前研究中，Mayo Clinic 的科學(xué)家和合作者已經(jīng)確定了大腦“清潔劑”在去除大腦中有問(wèn)題的蛋白質(zhì)時(shí)使用的分子機(jī)制。這項(xiàng)發(fā)表在《自然神經(jīng)科學(xué)》(Nature Neuroscience)上的工作表明，清潔劑——大腦中稱(chēng)為小膠質(zhì)細(xì)胞的常駐免疫細(xì)胞——在盧伽雷氏病(也稱(chēng)為肌萎縮性側(cè)索硬化癥 (ALS))小鼠模型中發(fā)揮保護(hù)作用。該研究可能為該疾病提供潛在的治療靶點(diǎn)。
神經(jīng)元的損失是阿爾茨海默氏癥和肌萎縮性側(cè)索硬化癥等神經(jīng)退行性疾病的特征。在阿爾茨海默氏癥中，丟失的神經(jīng)元處理記憶檢索，而在 ALS 中，受損的是管理運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)元。在被診斷患有這些疾病的人的大腦中，病理學(xué)家可以看到特定蛋白質(zhì)的積累：阿爾茨海默氏癥患者的 β-淀粉樣蛋白和 tau 蛋白，以及患有阿爾茨海默氏癥的人的一種稱(chēng)為 TAR-DNA 結(jié)合蛋白 43 kDa (TDP-43) 的蛋白質(zhì)肌萎縮側(cè)索硬化。
小膠質(zhì)細(xì)胞是負(fù)責(zé)清理大腦碎片的細(xì)胞，它們有一個(gè)獨(dú)特的受體，叫做 TREM2。當(dāng)這種受體發(fā)生突變時(shí)，有證據(jù)表明患阿爾茨海默氏病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，該理論認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法有效地清理大腦。但直到現(xiàn)在，TREM2 和肌萎縮側(cè)索硬化的證據(jù)還很薄弱。
“大腦中 TDP-43 的聚集是大多數(shù) ALS 患者的標(biāo)志，”Mayo Clinic 神經(jīng)免疫學(xué)家、該論文的資深作者 Long-Jun Wu 博士解釋說(shuō)。“我們的研究首次表明 TDP-43 是小膠質(zhì)細(xì)胞 TREM2 的潛在配體。此外，我們發(fā)現(xiàn)這種相互作用介導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞 TREM2 的感知和病理性 TDP-43 蛋白的清除。
作為配體，TDP-43 與 TREM2 受體結(jié)合，這對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞清除蛋白質(zhì)很重要。使用生物化學(xué)、計(jì)算模擬、共聚焦顯微鏡、小鼠模型和梅奧診所神經(jīng)退行性疾病腦庫(kù)的樣本，研究人員能夠破譯 TREM2 和 TDP-43 之間的相互作用，從而可能揭示 ALS 治療的目標(biāo)。
“人們對(duì) ALS 發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制知之甚少，”Wu 博士說(shuō)。“小膠質(zhì)細(xì)胞包含一個(gè)獨(dú)特的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞亞群，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞。我們目前的研究結(jié)果指出小膠質(zhì)細(xì)胞 TREM2 是改善 TDP-43 相關(guān)神經(jīng)變性(包括 ALS)的潛在治療靶點(diǎn)。”
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