研究揭示了三陰性乳腺癌免疫抑制和化療耐藥的根源

研究人員發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌 (TNBC) 腫瘤通過(guò)白細(xì)胞介素 34 和髓源性抑制細(xì)胞之間的相互作用獲得免疫抑制和化學(xué)抗性。

TNBC 是一種乳腺癌，其特征是不存在其他乳腺癌類型中常見(jiàn)的三種典型細(xì)胞表面受體中的任何一種。TNBC 占所有乳腺癌的 15-20%;它具有高度侵襲性，預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高。最令人不安的是，很大一部分 TNBC 腫瘤對(duì)化療產(chǎn)生耐藥性。

北海道大學(xué)遺傳醫(yī)學(xué)研究所 (IGM) 的一組研究人員確定了一種稱為白細(xì)胞介素 34 (IL-34) 的細(xì)胞信號(hào)蛋白與 TNBC 腫瘤中免疫抑制和化學(xué)抗性的發(fā)展之間的關(guān)系。他們的研究結(jié)果確定了 TNBC 的新治療靶點(diǎn)，發(fā)表在《癌癥免疫學(xué)、免疫療法》雜志上。

研究小組先前的工作表明，IL-34 是 TNBC 預(yù)后不良的獨(dú)立因素。該團(tuán)隊(duì)決定詳細(xì)研究 IL-34 的作用，以確定它如何導(dǎo)致 TNBC 預(yù)后不良。為此，他們使用了表達(dá) IL-34 的 TNBC 細(xì)胞系，并從中建立了 IL-34 缺陷細(xì)胞系。他們用這些細(xì)胞系接種小鼠，并比較了浸潤(rùn)其腫瘤的免疫細(xì)胞群。

他們發(fā)現(xiàn) IL-34 是調(diào)節(jié)兩種髓源性抑制細(xì)胞 (MDSC) 群體之間平衡的關(guān)鍵。具體來(lái)說(shuō)，在腫瘤微環(huán)境中，IL-34 導(dǎo)致單核細(xì)胞-MDSCs (M-MDSCs) 的數(shù)量急劇增加和多形核-MDSCs (PMN-MDSCs) 的減少。M-MDSCs 尤其重要，因?yàn)樗鼈儽旧砭哂泻軓?qiáng)的免疫抑制作用，并且還分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。同時(shí)，PMN-MDSCs具有低免疫抑制活性和強(qiáng)大的血管生成能力?；谶@些背景，他們假設(shè) IL-34 和 MDSC 之間的相互作用是導(dǎo)致 TNBC 腫瘤化療耐藥的原因。

他們表明，一種中和 IL-34 的藥物會(huì)降低表達(dá) IL-34 的腫瘤的生長(zhǎng)速度，并使它們對(duì)化療藥物紫杉醇(TNBC 的標(biāo)準(zhǔn)治療方法)敏感。特別是，IL-34-MDSC 相互作用通過(guò)使腫瘤內(nèi)部向免疫抑制狀態(tài)傾斜，同時(shí)抑制血管生成，阻止化療藥物到達(dá)整個(gè)腫瘤，從而導(dǎo)致化療耐藥。最后，他們分析了來(lái)自癌癥基因組圖譜 (TCGA) 的人類數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) TNBC 腫瘤中 IL-34 和 M-MDSC 之間呈正相關(guān)，而 IL-34 和 PMN-MDSC 之間呈負(fù)相關(guān)——表明小鼠模型的結(jié)果可以應(yīng)用于人類。

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