這是科學(xué)生涯中令人夢寐以求的意外時刻之一。AngelsRabadan博士當(dāng)天離開了哥倫比亞大學(xué)拉朱·托默(RajuTomer)的實驗室，但在此之前，他將一個小試管與剩余的幾滴富含細(xì)胞的溶液一起存放在培養(yǎng)箱中。第二天早上她回來的時候，看到的東西讓她睜大了眼睛。“管中形成了小球，你可以看到它們之間存在某種聯(lián)系，”哥倫比亞大學(xué)生物科學(xué)系副研究神經(jīng)科學(xué)家拉巴丹博士說。培養(yǎng)基中殘留的腦細(xì)胞在一夜之間聚集成微小的神經(jīng)球。
更重要的是，這些球體自發(fā)地相互連接成一個網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)她向Tomer博士展示來自網(wǎng)絡(luò)初步測試的數(shù)據(jù)時，他可以在網(wǎng)絡(luò)部分之間看到的類似大腦的信號使他意識到這些網(wǎng)絡(luò)可以成為神經(jīng)科學(xué)的一個新的和有價值的研究框架。科學(xué)家們將這些實驗室培養(yǎng)的類腦細(xì)胞組件稱為模塊化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或MoNNets。
拉巴丹博士在2017年夏天的偶然觀察之后是一段誘人的研究之旅，現(xiàn)在至少有來自哥倫比亞大學(xué)八個系和研究所的合作者參與其中。研究人員和其他人說，到目前為止，該團(tuán)隊的研究成果最近記錄在《自然通訊》雜志上，有機(jī)會幫助精神病學(xué)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域擺脫長期低迷狀態(tài)。
一組緊密的垂直顯微鏡圖像跟蹤MoNNet球體組件的3D組織以及連接它們的神經(jīng)纖維。圖片來源：哥倫比亞大學(xué)生物科學(xué)系TomerLab
“幾十年來，精神疾病的治療幾乎沒有什么進(jìn)展，”哥倫比亞大學(xué)祖克曼研究所的首席研究員、該文章的作者之一約瑟夫·戈戈斯博士說。研究精神分裂癥的Gogos補(bǔ)充說：“MoNNets在這里可能會有很大幫助，因為它們非常適合梳理神經(jīng)和神經(jīng)精神疾病的生物學(xué)基礎(chǔ)，并有效地審查數(shù)百或數(shù)千種可能的藥物治療。”
MoNNets是對既定實驗室主題的變體，研究人員在該主題中培養(yǎng)類器官：組織和器官的三維再現(xiàn)，有些像豌豆一樣大，裝在實驗室玻璃器皿中?？茖W(xué)家們使用前體細(xì)胞干細(xì)胞來做到這一點，他們可以培育它們發(fā)育成每個器官的各種細(xì)胞類型。
類器官已被證明是研究心臟和肝臟等器官的有力工具。然而，就大腦而言，類器官并沒有完全達(dá)到最初的炒作，Tomer博士說，因為它們迄今為止缺乏允許實際腦組織中不同區(qū)域進(jìn)行交流的網(wǎng)絡(luò)活動。
“MoNNets捕獲了更多這種網(wǎng)絡(luò)活動，這就是為什么我們認(rèn)為它們將克服類器官的局限性并成為更好的腦組織3D模型，”哥倫比亞大學(xué)助理教授、祖克曼研究所附屬成員Tomer博士說。“有了MoNNets，你就有了單獨的球體模塊，每個模塊都做自己的事情并執(zhí)行自己的計算，但每個模塊還通過整個系統(tǒng)進(jìn)行通信。這是一種非常類似于大腦的局部-全局動態(tài)。”
MoNNets不僅可以用于模擬健康的大腦，還可以用于模擬患病的大腦。在這項新工作中，研究人員從攜帶與精神分裂癥相關(guān)基因變異的小鼠腦細(xì)胞中培養(yǎng)出MoNNets。由此產(chǎn)生的MoNNets在球體模塊內(nèi)的細(xì)胞之間表現(xiàn)出正常的本地通信，但在整個模塊網(wǎng)絡(luò)中的信號協(xié)調(diào)較差。
Tomer博士說，這種實驗室菜肴與疾病之間的對應(yīng)關(guān)系表明，由數(shù)百萬個細(xì)胞組成的MoNNets可以模仿由數(shù)百億個細(xì)胞組成的精神分裂癥患者大腦的至少一些細(xì)胞和神經(jīng)元電路特征。
這些相同的MoNNets體現(xiàn)了精神分裂癥大腦回路的另一個生物學(xué)特征。與用缺乏精神分裂癥基因的腦細(xì)胞生長的MoNNets相比，它們的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和信號行為不太穩(wěn)定。
“電路和連接一直在變化和波動，”Tomer博士說。“這可以幫助我們研究精神分裂癥的短期記憶喪失，其中可能存在類似的穩(wěn)定聯(lián)系缺失。”
MoNNets可以列出另一個簡歷項目，以加強(qiáng)他們作為精神分裂癥培養(yǎng)皿模型的候選資格：當(dāng)研究人員用已知可以增強(qiáng)基因工程模擬精神分裂癥小鼠認(rèn)知健康的藥物給MoNNets洗澡時，MoNNets的細(xì)胞和電路變得更加穩(wěn)定并表現(xiàn)出看起來更正常的網(wǎng)絡(luò)活動。
該團(tuán)隊已經(jīng)采取措施定制MoNNets以研究其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括癲癇和帕金森病。Tomer博士設(shè)想最終開發(fā)一系列定制的MoNNets，這些組合可以共同模擬與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的大腦結(jié)構(gòu)和功能。
“我們可以從這些不同的疾病模型中獲取數(shù)據(jù)，然后使用數(shù)據(jù)分析工具和機(jī)器學(xué)習(xí)來找出每種疾病在生物學(xué)上的獨特之處，”Tomer博士說。“以系統(tǒng)的方式，我們可以模擬數(shù)百種與這些疾病相關(guān)的基因突變，并使用MoNNets梳理出不同基因如何具體影響大腦回路和健康。”托默博士和他的同事說，這樣的數(shù)據(jù)可能會為更準(zhǔn)確的診斷和更好的治療選擇開辟道路。
它也有可能改變科學(xué)家對精神疾病的看法。
“我們從對動物和人類大腦的觀察中早就知道，神經(jīng)元回路水平的缺陷在一系列精神疾病中普遍存在，盡管這些疾病的遺傳基礎(chǔ)如此多樣，”Gogos博士說，他也是哥倫比亞瓦格洛斯內(nèi)外科醫(yī)學(xué)院生理學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和精神病學(xué)教授。Gogos博士說，與其將精神疾病描述為大腦中的化學(xué)失衡，只需要管理正確的藥物，概念框架正在轉(zhuǎn)向?qū)⒕窦膊∽鳛橐环N回路障礙。
“MoNNets令人興奮的是，他們正在開辟新的多功能機(jī)會，在培養(yǎng)皿中體外模擬和研究這些電路缺陷，”他說。
JordanHamm博士是喬治亞州立大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家，他不是自然通訊論文的作者之一，他是MoNNets的早期粉絲。他自己在精神分裂癥方面的工作側(cè)重于哺乳動物大腦如何通過局部神經(jīng)回路和遠(yuǎn)程全球大腦網(wǎng)絡(luò)之間的相互作用來處理感覺信息。
“MoNNets代表了生物醫(yī)學(xué)和藥物發(fā)現(xiàn)工具的重大進(jìn)步，特別是針對神經(jīng)回路和網(wǎng)絡(luò)病理的治療，”哈姆博士說。“這些病癥包括一些最具破壞性且仍未得到充分治療的疾病，其中包括精神分裂癥、自閉癥和抑郁癥。”
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