20 多年來，他的團(tuán)隊(duì)和世界各地的其他人一直在尋找一個(gè)難以捉摸的獵物——細(xì)胞中一種關(guān)鍵信號(hào)蛋白的 3D 結(jié)構(gòu)。2021 年末，他的分子電子顯微鏡圖像開始成為焦點(diǎn)。12 月 8 日，博士后 Naotaka Tsutsumi 和研究生 Caleb Glassman 向他發(fā)送了一封電子郵件，其中包含鎖定在關(guān)鍵受體上的蛋白質(zhì)的清晰圖片。斯坦福大學(xué)霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員加西亞回憶說：“我正在開會(huì)，我意識(shí)到我們做到了。” “我立即離開會(huì)議，跑回實(shí)驗(yàn)室。”
剛搬到波士頓攻讀哈佛博士后的格拉斯曼取消了原定的野外旅行，然后趕回斯坦福。“我想完成 Naotaka 和我已經(jīng)開始的事情，”他解釋道。然后，三位研究人員夜以繼日地工作，確定了被稱為 Janus 激酶的蛋白質(zhì)的完整結(jié)構(gòu)，并擊敗了競爭實(shí)驗(yàn)室的發(fā)現(xiàn)。“這是全球許多偉大團(tuán)體之間的一場盛大的賽馬，我們正在沖向終點(diǎn)線，”加西亞說。12 月 26 日，他們匆忙向《科學(xué)》雜志投稿，該雜志于 2022 年 3 月 10 日發(fā)表了這項(xiàng)工作。
Garcia 的團(tuán)隊(duì)不僅發(fā)現(xiàn)了一個(gè)極其重要的信號(hào)分子的完整結(jié)構(gòu)，還發(fā)現(xiàn)了這些激酶如何發(fā)揮作用的機(jī)制，這一直是“生物學(xué)中的一個(gè)基本問題”，美國國立衛(wèi)生研究院的免疫學(xué)家 John O'Shea 說。幫助開發(fā)阻斷 Janus 激酶功能的首批藥物之一的 Health 并沒有參與這項(xiàng)新研究。由于蛋白質(zhì)可能會(huì)在疾病中出錯(cuò)，因此結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致針對(duì)某些癌癥的新的更好的藥物。“這是一項(xiàng)了不起的工作，”O'Shea 說。
Janus 激酶是動(dòng)物界的交流奇才之一。它們接收來自外部細(xì)胞的信號(hào)，并將信息傳遞給內(nèi)部的分子。多年來，科學(xué)家們已經(jīng)知道 Janus 激酶發(fā)生故障會(huì)導(dǎo)致疾病。一些損害 Janus 激酶的突變會(huì)嚴(yán)重削弱身體抵抗感染的能力，導(dǎo)致幾乎與“泡泡男孩病”相同的病癥。當(dāng)基因故障和夸大的信號(hào)過度加速激酶時(shí)，結(jié)果可能是白血病等血癌，以及過敏或自身免疫性疾病。
“這是全球許多偉大團(tuán)體之間的一場盛大的賽馬，我們正朝著終點(diǎn)線沖刺。”- 斯坦福大學(xué) HHMI 研究員 Christopher Garcia。
研究人員知道部分蛋白質(zhì)的形狀，包括分子末端的相關(guān)酶和調(diào)節(jié)區(qū)域，這為它們贏得了以雙面神話羅馬神命名的 Janus 激酶。復(fù)雜的藥物篩選發(fā)現(xiàn)了抑制這些蛋白質(zhì)的分子，為醫(yī)生提供了治療某些癌癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病的方法。但是科學(xué)家們?cè)诓恢婪肿拥耐暾Y(jié)構(gòu)或它們?nèi)绾伪患せ畹那闆r下開發(fā)了這些藥物。因此，目前的近十幾種藥物庫中的大多數(shù)，以及更多處于臨床試驗(yàn)中的藥物，都是相對(duì)鈍的工具，可以阻斷健康的和突變的 Janus 激酶。它們?nèi)匀豢梢灾委熢S多疾病，從濕疹到 ，但也會(huì)引起一系列副作用。
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