加利福尼亞州拉霍拉——由斯克里普斯研究公司和非營利疫苗研究組織IAVI的科學家聯(lián)合開發(fā)的實驗性艾滋病毒疫苗，通過激發(fā)能夠中和各種艾滋病毒毒株的抗體，已經(jīng)達到了一個重要的里程碑。
對兔子的測試表明，這些“廣泛中和”的抗體或bnAb至少針對病毒的兩個關鍵位點。研究人員普遍認為，如果疫苗能為這種不斷變化的病毒提供強有力的保護，那么bnAb一定是在HIV的很多部位被觸發(fā)的。
《免疫》(免疫)的令人鼓舞的結果表明，研究人員離開發(fā)有效的艾滋病毒疫苗只有一步之遙，這是自1983年發(fā)現(xiàn)病毒以來醫(yī)學科學的主要目標。
這項研究的資深作者理查德懷亞特博士說：“這是該原理的初步證明，但它非常重要。我們現(xiàn)在正在努力優(yōu)化疫苗設計?！崩聿榈聭褋喬夭┦渴撬箍死锲账寡芯克拿庖邔W和微生物學教授。
據(jù)UNAIDS稱，全世界約有3500萬人死于艾滋病毒引起的免疫缺陷綜合癥艾滋病?，F(xiàn)在，大約有3800萬人感染了艾滋病毒?？共《舅幬锟梢允垢腥景滩〔《镜娜舜婊?，降低他們將病毒傳播給他人的能力，但這些藥物不能清除感染，因此必須無限期服用。長期以來，研究人員認識到需要一種預防性疫苗，可以低成本提供給未受感染的人，以消除艾滋病毒這一重大公共健康威脅。
艾滋病毒的快速突變率和其他逃避免疫攻擊的機制使其成為疫苗設計者極其困難的目標。然而，懷亞特和他的團隊進行的測試證實，接種疫苗可以引發(fā)各種抗體，提供廣泛的艾滋病毒防護。正如疫苗專家所說，這些bnAb可以中和許多艾滋病毒株，因為它們與病毒的關鍵部分結合，這些關鍵部分之間幾乎沒有區(qū)別。感染艾滋病毒的人有時會產(chǎn)生bnAb，作為其抗體反應的一部分，但感染尚未建立很長時間，而且很少發(fā)生。艾滋病毒疫苗設計者面臨的主要挑戰(zhàn)是找到刺激大多數(shù)或所有個體免疫系統(tǒng)的方法，從而產(chǎn)生能夠攻擊病毒許多脆弱部分的bnAb。
懷亞特和他的同事設計的疫苗的核心是一種基于艾滋病毒“Env”蛋白的模仿病毒蛋白。通常，灌木狀Env蛋白的多個拷貝分散在每個球形HIV顆粒的表面。每種Env蛋白都包含一種分子機制，使其能夠與免疫細胞上一種叫做CD4的受體結合，并利用這種受體作為細胞的通道。研究人員設計了一個Env版本，它可以模擬真實Env的基本結構，并且足夠穩(wěn)定，可以用作疫苗。為了以類似于真正的艾滋病毒顆粒的方式展示它，他們創(chuàng)造了病毒大小的脂肪相關分子合成的脂質(zhì)體“脂質(zhì)體”，其中密集地填充了工程Env蛋白。
在天然的艾滋病毒環(huán)境蛋白上，糖相關分子(稱為多糖)的灌木通常有助于保護所有重要的CD4結合位點免受免疫攻擊。作為最初的“初級免疫”，研究人員使用了Env版本，其中CD4結合位點周圍的聚糖屏蔽已被部分去除。
懷亞特說：“我們的想法是更好地暴露該位點，從而從一開始就激發(fā)對該位點的廣泛抗體反應?！?
然后，在強化免疫48周后，使用具有減少的聚糖的Env蛋白來選擇靶向CD4結合位點但也能通過篩選的抗體。加強注射中的Env蛋白也是基于不同HIV毒株的混合物，通?？梢源龠M針對這些毒株中恒定Env結構的抗體反應。
研究小組根據(jù)12只兔子的接種策略接種了疫苗，并將結果與只接受單一糖基保護Env的對照組進行了比較。他們發(fā)現(xiàn)他們的疫苗策略有更好的反應，五只兔子產(chǎn)生了能夠中和各種艾滋病毒分離物的抗體。
研究人員分析了反應最強的兔抗體，鑒定出兩種不同類型的bnAb。他們稱之為E70，它以一種不尋常的方式阻斷了CD4的結合位點，盡管這種方式是不尋常的——部分是通過捕捉一種屏障多糖。另一種蛋白質(zhì)1C2在復合蛋白質(zhì)的兩個關鍵片段之間的界面擊中了Env上一個不同但眾所周知的脆弱點?？贵w1C2的結合明顯破壞了Env的穩(wěn)定性，因此不再能介導HIV進入宿主細胞。事實上，這種抗體具有非凡的中和范圍，可以阻斷208種不同艾滋病毒分離株中的87%。
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