十年前，基因組測序揭示了一個(gè)巨大的驚喜：大約 50% 的人類癌癥與所謂的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的突變有關(guān)，這些調(diào)節(jié)因子控制基因的活動。
在細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)的一項(xiàng)新研究中，由南加州大學(xué)的 Oliver Bell 和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校的 Stephen V. Frye 領(lǐng)導(dǎo)的一組科學(xué)家開發(fā)了一種新的類藥物分子，可以抵消突變的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子的影響，眾所周知，它們會導(dǎo)致某些類型的癌癥，包括淋巴瘤。
表觀遺傳調(diào)控因子如何控制基因活性
在健康細(xì)胞中，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子發(fā)揮著重要作用：以精確編排的序列打開和關(guān)閉數(shù)百個(gè)基因的活動，指導(dǎo)正常的人類發(fā)育。
這些表觀遺傳調(diào)節(jié)因子之一，EZH2，控制特定基因的瞬時(shí)失活，以允許免疫細(xì)胞成熟。然而，突變的 EZH2 可能會導(dǎo)致這些基因的持續(xù)抑制，從而阻止免疫細(xì)胞正常發(fā)育并最終導(dǎo)致它們轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤。
好消息是，與許多其他類型的突變相比，表觀遺傳調(diào)節(jié)因子中的致癌突變可能被治療藥物逆轉(zhuǎn)?？紤]到這一點(diǎn)，第一作者 Junghyun L. Suh 和研究團(tuán)隊(duì)著手設(shè)計(jì)一種類藥物分子來逆轉(zhuǎn) EZH2 對致癌基因的抑制。
“作家”和“讀者”的角色
Suh 和她的同事首先考慮了 EZH2 控制基因抑制的機(jī)制。EZH2充當(dāng)標(biāo)記哪些基因?qū)⒈灰种频?ldquo;作家”。第二個(gè)稱為 CBX8 的表觀遺傳調(diào)節(jié)器充當(dāng)“閱讀器”，解釋這些抑制標(biāo)記，并招募實(shí)際上關(guān)閉基因的額外調(diào)節(jié)機(jī)制。
與作者相比，讀者 CBX8 似乎對癌細(xì)胞的增殖同樣重要，但對于健康細(xì)胞的功能則更為可有可無。這意味著針對讀者的藥物預(yù)計(jì)對整個(gè)患者身體的健康細(xì)胞具有較少的毒副作用。
為了專門針對 CBX8，研究人員首先設(shè)計(jì)了小鼠干細(xì)胞，他們可以在其中輕松篩選大量類似藥物的分子。這些工程干細(xì)胞依靠 CBX8 讀取 EZH2 沉積的標(biāo)記來抑制產(chǎn)生可見綠色熒光蛋白 (GFP) 的基因。如果干細(xì)胞顯示出綠色發(fā)光的激活，科學(xué)家們就知道一種類似藥物的分子已經(jīng)成功地阻止了 CBX8 讀取抑制標(biāo)記。
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