2021年7 月 13 日——兩項新研究指出了有效利用基因療法來治療致命的兒童遺傳疾病。第一項研究使用直接基因療法輸注來治療罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙，而第二項研究使用小鼠模型中的產(chǎn)前堿基編輯作為治療遺傳疾病的概念證明。這些截然不同的方法顯示了基因治療對多種破壞性疾病的前景。
基因治療一號：通過病毒載體的直接DDC基因治療
芳香族 L-氨基酸脫羧酶 (AADC) 缺乏癥是一種罕見的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是多巴胺合成血清素不足。該缺陷僅影響全球 135 名兒童，是由 DOPA 脫羧酶 ( DDC ) 基因突變引起的，導(dǎo)致 AADC 酶功能失調(diào)。它會導(dǎo)致至少 70% 的患者出現(xiàn)身體和發(fā)育問題，包括智力障礙。
由俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心和俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項早期臨床試驗對 7 名 4-9 歲的 AADC 缺乏癥兒童應(yīng)用了直接基因療法(用功能基因替代基因)。研究結(jié)果于 7 月 12 日發(fā)表在Nature Communications上。
校正后的基因(人 AADC 互補 DNA;hAADC)被包裝到腺相關(guān)病毒血清型 2 (AAV2) 載體中。將 AAV2-hAADC 直接輸注到中腦的兩個區(qū)域。這些區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元將分支投射到大腦的其他區(qū)域。因此，病毒載體的軸突運輸能夠沿著受基因突變影響的腦回路傳播治療基因。
直接基因療法通過輸液導(dǎo)管注入受試者大腦的特定區(qū)域。然后，研究人員使用實時磁共振成像 (MRI) 來確認(rèn)載體傳遞。
“實際上，我們正在做的是向細(xì)胞引入不同的代碼，”俄亥俄州立韋克斯納醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)病學(xué)研究所神經(jīng)外科腫瘤學(xué)主任詹姆斯·埃爾德博士在一份聲明中說。“而且我們正在現(xiàn)場觀看整個過程。因此，我們不斷重復(fù)核磁共振成像，我們可以看到所需細(xì)胞核內(nèi)的輸液開花。”
James Elder 博士在俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行基因治療腦輸注。.
James Elder 博士在俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行基因治療腦輸注。圖片由俄亥俄州立大學(xué)韋克斯納醫(yī)學(xué)中心提供。
所有七名試驗對象在臨床功能和多巴胺產(chǎn)生方面都表現(xiàn)出可測量的改善，這表明生理區(qū)域(中腦)中 AADC 活性的恢復(fù)可以逆轉(zhuǎn)在原發(fā)性 AADC 缺乏癥中觀察到的病理表型。
“值得注意的是，這些發(fā)作是基因治療手術(shù)后消失的第一個癥狀，它們永遠(yuǎn)不會復(fù)發(fā)，”合著者、俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科教授 Krystof Bankiewicz 博士說。“在接下來的幾個月里，許多患者經(jīng)歷了改變生活的改善。他們不僅開始大笑，心情也有所改善，而且許多人能夠開始說話甚至走路。他們正在彌補他們在異常發(fā)育過程中失去的時間.”
該團(tuán)隊認(rèn)為，該試驗的方法和結(jié)果為治療其他神經(jīng)退行性疾病(如帕金森病和阿爾茨海默病)提供了框架。
基因治療之二：產(chǎn)前堿基編輯
Hurler 綜合征，也稱為 I 型粘多糖貯積癥 (MPS-IH)，是一種溶酶體貯積病，影響全球約 100,000 名嬰兒。這種疾病是由單個 DNA 堿基突變引起的，其中腺嘌呤取代了鳥嘌呤。該疾病在 6 個月以下的兒童中出現(xiàn)，表現(xiàn)為肝脾腫大、腹壁疝、肌肉骨骼異常、視網(wǎng)膜和神經(jīng)認(rèn)知退化以及心臟病。如果不及時治療，患者可能會在 5 到 10 歲時死于心肺并發(fā)癥。
目前對兒童的產(chǎn)后治療包括終身免疫原性酶替代療法和造血干細(xì)胞移植。產(chǎn)后全身基因治療策略目前也在研究中，但仍然存在效率低下和安全問題。相比之下，CRISPR 堿基編輯可能提供一種潛在的安全和更有效的解決方案。
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