甲基乙二醛解毒缺陷導(dǎo)致精神分裂癥樣行為異常

甲基乙二醛 (MG) 是一種高度反應(yīng)性的 α-酮醛，作為糖酵解途徑的副產(chǎn)物內(nèi)源性形成。MG 在高血糖、葡萄糖代謝受損或氧化應(yīng)激條件下積累。過(guò)量的 MG 形成會(huì)導(dǎo)致線粒體損傷和活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生，從而進(jìn)一步增加氧化應(yīng)激。由于 MG 與蛋白質(zhì)、DNA 和其他生物分子反應(yīng)，它還導(dǎo)致晚期糖基化終產(chǎn)物 (AGEs) 的形成，這可以通過(guò)與 AGE 受體 (RAGE) 結(jié)合誘導(dǎo)異常炎癥。為了去除有毒的 MG，各種解毒系統(tǒng)在體內(nèi)協(xié)同工作，包括使用乙二醛酶 1 (GLO1) 和 GLO2 酶促降解 MG 的乙二醛酶系統(tǒng)，以及使用維生素 B6 (VB6) 的 MG 清除系統(tǒng)。

精神分裂癥是一種異質(zhì)性精神障礙，其特征在于陽(yáng)性癥狀，如幻覺(jué)和妄想，陰性癥狀，如快感缺乏和情緒平緩，以及認(rèn)知障礙。我們已經(jīng)報(bào)道了幾名精神分裂癥患者在 GLO1 中具有新的雜合移碼和單核苷酸變異 (SNV)，導(dǎo)致酶活性降低。此外，我們已經(jīng)報(bào)道精神分裂癥患者外周血中的 VB6(吡哆醛)水平顯著低于健康對(duì)照組。超過(guò) 35% 的精神分裂癥患者的 VB6 水平較低(臨床定義為男性：< 6 ng/ml，女性：< 4 ng/ml)。然而，MG解毒缺陷對(duì)體內(nèi)精神分裂癥病理生理學(xué)的影響仍不清楚。

在這項(xiàng)研究中，我們通過(guò)喂養(yǎng) Glo1 基因敲除小鼠缺乏 VB6 的飲食 (KO/VB6(-)) 創(chuàng)建了一種新的 MG 解毒缺陷小鼠模型，并評(píng)估了受損的 MG 解毒系統(tǒng)對(duì)腦功能的影響。KO/VB6(-) 小鼠在 PFC、海馬和紋狀體中積累了 MG，并顯示出行為缺陷，如社交互動(dòng)和認(rèn)知記憶障礙以及 PPI 測(cè)試中的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)缺陷。此外，我們通過(guò) RNA 測(cè)序和加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析 (WGCNA)，在 KO/VB6(-) 小鼠的 PFC 中發(fā)現(xiàn)了與線粒體功能相關(guān)的異?；虮磉_(dá)。最后，我們證明了線粒體呼吸功能異常，隨后在 PFC 中 KO/VB6(-) 小鼠的 PFC 中增強(qiáng)了氧化應(yīng)激。

這是第一份表明 MG 解毒缺陷與精神分裂癥的發(fā)展有關(guān)的報(bào)告?？紤]到本研究揭示的分子機(jī)制，預(yù)防氧化應(yīng)激的抗氧化劑和補(bǔ)充 VB6 可能是治療 MG 解毒缺陷、GLO1 功能障礙和 VB6 缺乏癥患者的有效新治療策略。

標(biāo)簽： 甲基乙二醛解毒