LMU 研究人員已將 14-3-3sigma 基因鑒定為胃腸道致癌作用的重要抑制因子。
腸癌，也稱為結(jié)腸直腸癌，是全世界最普遍的惡性腫瘤之一。如果發(fā)現(xiàn)得足夠早，可以通過手術(shù)切除腫瘤。然而，隨著癌癥的發(fā)展，細胞可能會逃離原發(fā)腫瘤，然后在其他器官中形成轉(zhuǎn)移性腫瘤。一旦形成這樣的衛(wèi)星腫瘤，存活率就會顯著下降。初始腫瘤的形成可以由許多基因中的任何一個的突變觸發(fā)。LMU 病理學(xué)研究所的 Heiko Hermeking 教授現(xiàn)在與博士后 Markus Winter 和 Matja Rokavec 一起發(fā)現(xiàn)，一種名為 14-3-3sigma 的基因在胃腸道癌癥中起到抑癌作用。以小鼠為實驗?zāi)Ｐ停?/p>
在早期對結(jié)腸癌細胞系的研究中，Hermeking 和他的同事表明，一種稱為 p53 的蛋白質(zhì)在抑制多種類型的腫瘤中起核心作用，激活 14-3-3sigma 基因，并且其蛋白質(zhì)產(chǎn)物抑制通過細胞周期。這種對細胞分裂的制動使細胞有更多時間修復(fù)偶然或環(huán)境引起的 DNA 損傷，從而降低細胞增殖失控的風(fēng)險。在超過一半的腫瘤中發(fā)現(xiàn)了使 p53 失活的突變。“但尚不清楚 14-3-3sigma 基因本身是否在抑制腸道腫瘤發(fā)生中起重要作用，”Hermeking 說。
在由德國癌癥研究基金會 (Deutsche Krebshilfe) 資助的一個項目中，他的團隊著手通過分析從結(jié)直腸癌患者中分離出的數(shù)千個腫瘤樣本中的基因表達模式來闡明這個問題。數(shù)據(jù)顯示，14-3-3sigma 在這些腫瘤中的表達確實顯著下調(diào)。此外，這種效應(yīng)在轉(zhuǎn)移性腫瘤中尤為明顯，該基因的表達水平與癌癥進展程度呈負相關(guān)。此外，發(fā)現(xiàn) 14-3-3sigma 基因表達水平較低的患者比那些表達水平較高的患者預(yù)后更差——這一發(fā)現(xiàn)與腫瘤是否也包含 p53 基因失活突變無關(guān)。
為了進一步探索 14-3-3sigma 在腸癌發(fā)生中的重要性，LMU 研究人員在腸癌的臨床前小鼠模型中專門滅活了該基因。發(fā)現(xiàn)基因功能的喪失會刺激胃腸道腫瘤的形成和生長，最終縮短存活時間。隨后的研究表明，在 14-3-3sigma 基因缺失的情況下，由參與轉(zhuǎn)移形成的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的信號通路被選擇性誘導(dǎo)。有趣的是，已知 14-3-3sigma 蛋白結(jié)合并負調(diào)控這些轉(zhuǎn)錄因子。“總的來說，我們的結(jié)果表明 14-3-3sigma 不僅是受 p53 控制并介導(dǎo)其腫瘤抑制功能的眾多靶基因之一，
該研究的作者表明，在切除的原發(fā)性結(jié)腸癌中檢測到 14-3-3sigma 基因表達降低可作為患者人群的預(yù)后指標(biāo)。“此外，在其失活時觸發(fā)的信號通路是治療干預(yù)的潛在目標(biāo)，”Hermeking 補充道。
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