抑制病理性蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用是一種用于治療包括多種形式的癌癥在內(nèi)的多種疾病的有前途的方法。現(xiàn)在,一組研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種與β-catenin結(jié)合的雙環(huán)肽,β-catenin是一種與某些類型的腫瘤相關的蛋白質(zhì)。他們成功的秘訣是該肽的循環(huán)性質(zhì)和發(fā)夾形狀,該肽模仿了天然的蛋白質(zhì)結(jié)構,他們發(fā)表在《Angewandte Chemie》雜志上。
由于涉及蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用的廣泛的蛋白質(zhì)區(qū)域,涉及小分子的治療方法通常是不成功的。蛋白質(zhì)模擬物是模仿天然蛋白質(zhì)結(jié)合伴侶的結(jié)合區(qū)段的空間結(jié)構的替代物。盡管β-sheets(由幾條并列排列的伸出的肽鏈組成的蛋白質(zhì)結(jié)構,就像一張折疊成手風琴的紙一樣)通常在蛋白質(zhì)相互作用中起作用,但很少用作基礎模仿物。部分原因是它們在進入靶細胞時遇到問題,因此無法到達致病蛋白。
由湯姆·格羅斯曼(Tom N. Grossmann)領導的阿姆斯特丹國際學院(荷蘭),那不勒斯大學“費德里科二世”大學()和阿斯利康(英國劍橋)的國際團隊現(xiàn)已報告了β-抑制細胞內(nèi)致癌蛋白β-catenin的表面模擬物。β-Catenin是Wnt信號通路的組成部分,并激活T細胞因子(TCF),最終刺激細胞生長和增殖。Wnt途徑的過度激活與各種形式的癌癥有關。因此,抑制β-連環(huán)蛋白和TCF之間的相互作用是一種有吸引力的治療方法。
基于β-catenin與蛋白質(zhì)復合物的已知結(jié)構,研究小組首先產(chǎn)生了β-catenin的結(jié)合伴侶。這種伴侶是一種環(huán)狀肽,當它與β-catenin結(jié)合時,會形成一個短的反平行的β-折疊(稱為β-發(fā)夾結(jié)構),這是通過對其晶體結(jié)構的分析證明的。
想法是通過引入一個額外的橋來將這種環(huán)狀肽固定為發(fā)夾形式。這產(chǎn)生了增強與β-catenin結(jié)合的雙環(huán)結(jié)構。通過使用一系列不同的合成變體,研究小組能夠鑒定出對β-catenin具有高親和力的幾種雙環(huán)肽。在這些化合物中,他們發(fā)現(xiàn)了一種化合物(除了原始的環(huán)肽以外)可以成功地穿透細胞并顯著抑制致癌的Wnt信號級聯(lián)反應。
標簽: 雙環(huán)肽
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