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新型二芳基酰胺可以作為靶向尿素轉運蛋白的口服利尿劑

2021-04-09 16:04:02 來源：
導讀 尿素轉運蛋白(UT)在尿液濃縮機制中起著至關重要的作用，被公認為是開發(fā)保鹽利尿劑的新靶標。因此，UT抑制劑有望發(fā)展為新型利尿劑。在這項研

尿素轉運蛋白(UT)在尿液濃縮機制中起著至關重要的作用，被公認為是開發(fā)保鹽利尿劑的新靶標。因此，UT抑制劑有望發(fā)展為新型利尿劑。在這項研究中，作者通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了一種具有二芳基酰胺骨架的新型UT抑制劑。抑制劑的優(yōu)化導致鑒定出有前途的臨床前候選物N- [4-(乙酰氨基)苯基] -5-硝基呋喃-2-羧酰胺(1H)，在亞微摩爾水平具有出色的體外UT抑制活性。在小鼠，大鼠和人類紅細胞中1H對UT-B的半數(shù)最大抑制濃度分別為1.60、0.64和0.13μmol/ L。

進一步的研究表明，在MDCK細胞模型中，8μmol/ L 1H對UT-A1的抑制作用比對UT-B的73.9%的抑制作用強86.8%。最有趣的是，作者首次發(fā)現(xiàn)以100 mg / kg的劑量口服1H在體內顯示出優(yōu)異的利尿作用，而不會引起大鼠電解質失衡。此外，1 H在體內和體外均未表現(xiàn)出明顯的毒性，并具有良好的藥代動力學特征。1H有望作為一種新型的利尿劑來治療低鈉血癥并伴有容量增加，并且?guī)缀醪粫鹑魏胃弊饔谩?/p>

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