根據一項在人類和動物模型中進行的研究結果，新發(fā)現(xiàn)的小蛋白質的突變與阿爾茨海默病(AD)風險的顯著增加有關，該研究由南加州大學(USC)的研究人員領導洛杉磯。這些發(fā)現(xiàn)擴大了AD已知基因靶標的數量，并提出了潛在的新治療途徑。這種名為SHMOOSE的蛋白質是一種微小的微蛋白，由細胞產生能量的線粒體內新發(fā)現(xiàn)的基因編碼。
該研究表明，基因內的突變部分使SHMOOSE微蛋白失活，這與四個不同隊列中AD風險增加20-50%有關。他們認為，近四分之一的歐洲血統(tǒng)的人具有這種蛋白質的突變版本。他們還指出，以前未鑒定的SHMOOSE突變的高患病率以及與之相關的重大風險，將這種微蛋白與參與AD的其他蛋白質區(qū)分開來。 除了APOE4 - 該疾病最有效的已知遺傳風險因素 - 只有有限數量的其他基因突變被鑒定出來，這些突變僅輕微增加不到10%。此外，SHMOOSE微量蛋白的大小與胰島素肽差不多，因此它可能很容易給藥，這增加了其治療潛力。
“這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)基于阿爾茨海默病的精準醫(yī)學療法開辟了令人興奮的新方向，重點關注SHMOOSE作為目標領域，”老年學，醫(yī)學和生物科學教授Pinchas Cohen博士說，該團隊的研究發(fā)表在分子精神病學上。“在攜帶突變并產生突變蛋白的個體中施用SHMOOSE類似物可能被證明對神經退行性疾病和其他衰老疾病有益。Cohen及其同事在一篇題為“阿爾茨海默病的線粒體DNA變異揭示了一種稱為SHMOOSE的獨特微蛋白”的論文中報告了他們的發(fā)現(xiàn)，他們得出結論，“總之，SHMOOSE對神經生物學，阿爾茨海默病和微蛋白領域具有廣泛的影響。
幾十年來，科學家們主要通過考慮一組20，000個大型蛋白質編碼基因來研究生物學。然而，新技術突出了數十萬個編碼較小微蛋白的潛在基因。這些是生物活性肽，由大約100個或更少的小開放閱讀框(sORF)編碼。因此，盡管過去的基因組和蛋白質組學研究遺漏了大多數微蛋白質，但正如作者所指出的那樣，“......現(xiàn)在由于精湛的技術，已經確定了數千人......線粒體編碼的微蛋白是AD的潛在部分，尚未得到大量研究。
南加州大學倫納德戴維斯老年學學院表示，他們是微蛋白質研究的領導者，尤其是那些在線粒體基因組中編碼的蛋白質。2003年，科恩和他的同事是獨立發(fā)現(xiàn)人類蛋白的三個研究小組之一，這種蛋白質似乎對阿爾茨海默氏癥，動脈粥樣硬化和糖尿病具有保護性健康作用。在過去的幾年里，科恩實驗室發(fā)現(xiàn)了其他幾種線粒體微蛋白，包括小的類人肽或SHLPs，以及一種名為MOTS-c的微蛋白，這是一種運動模擬肽，已進入肥胖和脂肪肝的臨床試驗。
新報道的研究的第一作者Brendan Miller博士使用大數據技術來識別與疾病風險相關的線粒體DNA的遺傳變異。在分析顯示基因突變增加了阿爾茨海默病的風險，腦萎縮和能量代謝之后，米勒和他的同事發(fā)現(xiàn)突變的基因(他們隨后將其命名為SHMOOSE。D47N)編碼突變的SHMOOSE微蛋白。研究人員表示，SHMOOSE是第一個使用抗體和質譜法檢測到的線粒體DNA編碼的微蛋白。“我們將SHMOOSE確定為第一個通過質譜，免疫印跡和ELISA檢測到的生物活性線粒體編碼的微蛋白，”他們寫道。"...我們使用質譜法在線粒體中檢測了兩個獨特的SHMOOSE衍生肽片段，這是迄今為止第一個基于質譜法檢測線粒體編碼微蛋白的獨特方法。
該團隊對SHMOOSE突變和默認形式的進一步研究表明，微蛋白似乎可以改變中樞神經系統(tǒng)的能量信號傳導和代謝。它被發(fā)現(xiàn)在線粒體神經元中，其在腦脊液中的水平與阿爾茨海默病的生物標志物相關。"...人類的腦脊液(CSF)SHMOOSE水平與年齡，腦脊液tau和腦白質體積相關，“他們繼續(xù)說道。各種細胞培養(yǎng)和動物實驗表明，SHMOOSE部分通過抑制線粒體的關鍵部分，即線粒體內膜來改變大腦中的能量代謝。"...SHMOOSE在腦室內給藥后作用于大腦，在多個模型中分化線粒體基因表達，定位于線粒體，結合線粒體內膜蛋白線粒體，并增加線粒體耗氧量。
米勒說，這些發(fā)現(xiàn)突出了相對較新的微蛋白領域的重要性。“微蛋白質領域仍然很新，”米勒說。“我們還不知道有多少微量蛋白質基因是功能性的，從數千個候選名單中逐個研究潛在微量蛋白質的成本太昂貴且效率低下。我和我的同事用來檢測SHMOOSE的方法顯示了將大遺傳學數據與分子和生化技術相結合以發(fā)現(xiàn)功能性微蛋白的力量。
結果還表明，線粒體DNA變異可以與幾種神經生物學表型相關聯(lián)，并且線粒體DNA變異可以定位到編碼生物學功能微蛋白的sORF。“我們將SHMOOSE確定為第一個通過質譜，免疫印跡和ELISA檢測到的生物活性線粒體編碼微蛋白，”他們指出。作者評論說，SHMOOSE的CSF水平，CSF AD相關生物標志物(例如，tau)和腦白質之間的相關性也表明SHMOOSE具有作為生物標志物的潛力。“最后，SHMOOSE是另一種越來越多的微蛋白，可以改變線粒體生物學。
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