深入大腦運(yùn)動(dòng)控制中心神經(jīng)元的基因組結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)揭示了 DNA 包裝如何導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病。圣裘德兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，該研究今天發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》上。
該研究的重點(diǎn)是遺傳性小兒神經(jīng)退行性運(yùn)動(dòng)障礙，包括共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 (AT) 和共濟(jì)失調(diào)伴動(dòng)眼神經(jīng)失用癥1 (AOA1) 等疾病。兩者都是由編碼 DNA 修復(fù)蛋白的基因突變定義的。兩者都涉及小腦中 Purkinje 細(xì)胞的逐漸喪失，導(dǎo)致兒童在 5 歲時(shí)坐在輪椅上。Purkinje 細(xì)胞有助于協(xié)調(diào)小腦的運(yùn)動(dòng)控制。
使用 St. Jude 開發(fā)的小鼠模型和其他工具，科學(xué)家們展示了為什么 Purkinje 細(xì)胞容易因 DNA 修復(fù)缺陷導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)變性和共濟(jì)失調(diào)。
“突變存在于每個(gè)細(xì)胞中。這項(xiàng)研究有助于回答浦肯野細(xì)胞受影響最大的原因，”圣裘德兒科神經(jīng)疾病研究中心主任、通訊作者彼得麥金農(nóng)博士說。“這項(xiàng)工作還提出了同樣的因素是否可能在其他同樣針對(duì)特定細(xì)胞類型的神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用的問題。”
研究數(shù)據(jù)揭示了有關(guān) DNA 修復(fù)蛋白突變?nèi)绾蝺H在浦肯野細(xì)胞中破壞轉(zhuǎn)錄和基因表達(dá)的細(xì)節(jié)。這些失誤導(dǎo)致了更多的 DNA 損傷，包括形成稱為 R 環(huán)的三鏈 DNA-RNA 結(jié)構(gòu)。有缺陷的 DNA 修復(fù)會(huì)使 R 環(huán)無法修復(fù)，并為更多的損傷埋下伏筆。“這是一個(gè)惡性循環(huán)，”麥金農(nóng)說。
基因表達(dá)部分受 DNA 和蛋白質(zhì)在染色質(zhì)中的包裝方式控制。開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)通過使 DNA 更易于轉(zhuǎn)錄來促進(jìn)基因表達(dá)。
仔細(xì)觀察小腦中的染色質(zhì)，會(huì)發(fā)現(xiàn)與浦肯野細(xì)胞中基因表達(dá)受損相對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)驚喜。受突變 DNA 修復(fù)蛋白影響的基因位于具有開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的基因組區(qū)域，這些區(qū)域更容易受到 DNA 損傷。這導(dǎo)致了基因剪接異常、R 環(huán)的形成以及那些重要的浦肯野細(xì)胞基因的表達(dá)減少。
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