北卡羅來納大學(xué)教堂山醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家及其同事證明，在自閉癥譜系障礙 (ASD) 患者中一貫發(fā)現(xiàn)的ANK2基因中的罕見變異可以改變神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)和組織，可能導(dǎo)致自閉癥和神經(jīng)發(fā)育合并癥。
這一發(fā)現(xiàn)發(fā)表在eLife雜志上，由UNC 細胞生物學(xué)和生理學(xué)系助理教授、UNC 神經(jīng)科學(xué)中心和UNC 智力和發(fā)育障礙研究中心成員Damaris Lorenzo 博士領(lǐng)導(dǎo)。
ANK2指示神經(jīng)元和其他細胞類型如何制造錨蛋白-B，這是一種在神經(jīng)系統(tǒng)中具有多種功能的蛋白質(zhì)。ANK2通過稱為選擇性剪接的過程編碼錨蛋白-B 的各種版本(同種型)，由此蛋白質(zhì)的一部分被排除在最終分子中。
哺乳動物，例如小鼠和人類，僅在神經(jīng)元中表達全尺寸(巨型)錨蛋白 B 異構(gòu)體;在幾乎所有類型的細胞和器官中都發(fā)現(xiàn)了另一種高度豐富的同種型，其大小只有其一半。多項遺傳研究一致在 ASD 患者中發(fā)現(xiàn)ANK2中的罕見變異，使其成為與該病癥相關(guān)的高可信風(fēng)險基因之一。根據(jù)它們在基因中的類型和位置，ANK2變體可以單獨影響巨錨蛋白-B 或同時影響兩種亞型。
“連同其高患病率和驚人的臨床表現(xiàn)，ASD 的不確定原因是推進治療選擇的主要限制步驟，”洛倫佐說。“ASD 遺傳起源的證據(jù)很強，但也很復(fù)雜，至少有 100 種其他高?；蚺c這種疾病有關(guān)。”
揭示 ASD 的原因變得更加復(fù)雜，因為ANK2等單一基因它們編碼的同種型可以具有多種細胞功能。然而，基于這些基因的亞群如何在功能上重疊，或共同制定生物學(xué)途徑，科學(xué)家們提出了可能主要影響 ASD 個體的收斂機制。這些常見機制之一是神經(jīng)元通信，這部分是由軸突的改變決定的——軸突是將信號從神經(jīng)元傳遞到其他神經(jīng)元的長延伸。單個神經(jīng)元內(nèi)這些過程的基礎(chǔ)是軸突細胞骨架，這是一個復(fù)雜的絲狀蛋白網(wǎng)絡(luò)，在每個神經(jīng)元的生長、形狀和可塑性中起著關(guān)鍵作用。軸突細胞骨架被認為是 ASD 中受影響的另一個主要功能軸。
Lorenzo 之前在JCB 上發(fā)表的研究表明，小鼠大腦中錨蛋白-B 的兩種主要同工型同時丟失會導(dǎo)致嚴重的解剖缺陷，涉及軸突布線，強調(diào)了錨蛋白-B 在大腦結(jié)構(gòu)和功能中的重要性。在后來發(fā)表在PNAS 上的一項研究中，杜克大學(xué)的 Lorenzo 及其同事觀察到，僅消除實驗室培養(yǎng)的神經(jīng)元中的巨型錨蛋白 B 異構(gòu)體會導(dǎo)致更多的軸突分支，這意味著微管(一種重要的細胞骨架成分)的動力學(xué)存在缺陷。
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