2021年8 月 19 日——通過(guò)向工程化 CAR T 細(xì)胞添加基因開(kāi)關(guān)，研究人員開(kāi)發(fā)了一種遠(yuǎn)程控制系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠精確侵入腫瘤微環(huán)境，以提高殺癌能力。該研究的細(xì)節(jié)于8月12日發(fā)表在Nature Biomedical Engineering上。
CAR T 細(xì)胞療法改造患者的 T 細(xì)胞并添加嵌合抗原受體以特異性靶向和破壞癌細(xì)胞。然而，CAR T 療法并不能可靠地應(yīng)用于實(shí)體瘤。
“這些療法已被證明對(duì)患有液體腫瘤的患者非常有效——因此，血液中循環(huán)的腫瘤，如白血病，”華萊士 H. 庫(kù)爾特生物醫(yī)學(xué)工程系副教授 Gabe Kwong 博士說(shuō)。佐治亞理工學(xué)院和埃默里大學(xué)。“不幸的是，對(duì)于實(shí)體瘤——肉瘤、癌——它們效果不佳。有很多不同的原因。一個(gè)巨大的問(wèn)題是 CAR T 細(xì)胞被腫瘤微環(huán)境免疫抑制。”
許多方法使用免疫刺激劑，例如細(xì)胞因子、檢查點(diǎn)阻斷抑制劑抗體和雙特異性 T 細(xì)胞接合劑 (BiTE)，來(lái)提高工程化 T 細(xì)胞的抗腫瘤活性，但它們?nèi)狈μ禺愋裕⑶铱赡軐?duì)健康腫瘤產(chǎn)生毒性，從而縮小了它們的范圍。用例。因此，有必要開(kāi)發(fā)一種在腫瘤和疾病部位靶向并局部激活 CAR T 細(xì)胞功能的方法。
Kwong 和他在佐治亞理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種光熱控制 T 細(xì)胞療法的技術(shù)。他們構(gòu)建并篩選了合成熱基因開(kāi)關(guān)面板，其中包含熱休克元件和核心啟動(dòng)子的組合，這些啟動(dòng)子對(duì)溫度的溫和升高做出反應(yīng)，同時(shí)保持細(xì)胞功能。這些開(kāi)關(guān)旨在控制廣泛的免疫刺激基因，包括 BiTE 和細(xì)胞因子超激動(dòng)劑，以增強(qiáng)關(guān)鍵的 T 細(xì)胞功能，如增殖和 T 細(xì)胞靶向。
該團(tuán)隊(duì)表明，轉(zhuǎn)基因的熱誘導(dǎo)是短暫的和可逆的，并且在表達(dá)轉(zhuǎn)基因時(shí)，熱激活的 T 細(xì)胞仍然定位于加熱的位點(diǎn)。
“這些抗癌蛋白非常擅長(zhǎng)刺激 CAR T 細(xì)胞，但它們毒性太大，不能用于腫瘤之外，”鄺解釋說(shuō)。“它們毒性太大，無(wú)法全身給藥。但通過(guò)我們的方法，我們可以安全地定位這些蛋白質(zhì)。我們獲得了所有好處而沒(méi)有缺點(diǎn)。”
觀察到增強(qiáng)的抗腫瘤反應(yīng)
為了證明這些結(jié)構(gòu)可以通過(guò)光熱加熱激活 T 細(xì)胞，研究小組使用等離子體金納米棒將近紅外光轉(zhuǎn)化為熱量。這種經(jīng)過(guò)充分研究的納米顆粒已被證明在靜脈內(nèi)給藥后會(huì)被動(dòng)地積聚在腫瘤中。他們用金納米棒和含有基因開(kāi)關(guān)的工程化 CAR T 細(xì)胞注射了具有 CAR 抗原陰性和抗原陽(yáng)性腫瘤的小鼠。
熱處理20分鐘后，轉(zhuǎn)基因在腫瘤內(nèi)表達(dá)。重要的是，未加熱的組織保持在基線(xiàn)，表明工程化 CAR T 細(xì)胞中的轉(zhuǎn)基因表達(dá)僅限于加熱部位。
該療法更進(jìn)一步，該團(tuán)隊(duì)在體外加熱了含有熱開(kāi)關(guān)和白細(xì)胞介素 15 超激動(dòng)劑 (IL-15 SA) 的 CAR T 細(xì)胞。這些細(xì)胞在單次熱處理后產(chǎn)生生理活性水平的 IL-15 SA。接下來(lái)，他們將細(xì)胞轉(zhuǎn)移到患有癌癥的小鼠身上。在體內(nèi)，該治療顯著減少了腫瘤負(fù)荷并提高了存活率。
研究人員還測(cè)試了包含熱開(kāi)關(guān)和靶向 BiTE 的自然殺傷組 2 成員 D (NKG2D) 配體的加熱 CAR T 細(xì)胞——這些配體在一系列癌癥中上調(diào)——以及抑制細(xì)胞。在體外，與對(duì)照相比，這些細(xì)胞分泌的 1 型 T 輔助細(xì)胞 (Th1) 細(xì)胞因子干擾素 γ (IFN-γ) 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α) 水平升高。在乳腺癌小鼠模型中，過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法導(dǎo)致顯著的腫瘤消退并防止復(fù)發(fā)。
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