現(xiàn)在,麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的研究人員發(fā)現(xiàn),持續(xù)缺氧(與珠穆朗瑪峰大本營水平相當?shù)牡脱鯒l件)治療可以恢復(fù)弗里德賴希共濟失調(diào)小鼠模型的平衡和協(xié)調(diào)性。隨著進一步的發(fā)展,這些發(fā)現(xiàn)可能會為一種潛在的治療方法提供信息,這種治療方法可以降低人體某些組織中的氧氣水平,從而逆轉(zhuǎn)晚期疾病。該研究最近發(fā)表在《人類分子遺傳學》上。
“如果我們接受疾病源于基因和環(huán)境的相互作用,那么為什么不操縱環(huán)境呢?” 該研究的資深作者、布羅德研究所成員、哈佛醫(yī)學院系統(tǒng)生物學和醫(yī)學教授、馬薩諸塞州總醫(yī)院分子生物學教授瓦姆西·穆塔 (Vamsi Mootha) 說。
“通過一系列論文,我們報道了與能量代謝和環(huán)境氧氣相關(guān)的遺傳途徑之間的強烈相互作用。通過從環(huán)境方面攻擊疾病,我們認為我們對藥丸中缺氧方法的探索可能會影響多種遺傳多樣性疾病。”
Mootha 的實驗室自 2016 年以來一直在研究缺氧作為罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療方法。他的實驗室之前的工作表明,缺氧可以預(yù)防弗里德賴希共濟失調(diào)小鼠的共濟失調(diào)(平衡和協(xié)調(diào)受損),現(xiàn)在的新發(fā)現(xiàn)表明,該方法甚至可以預(yù)防共濟失調(diào)。在患有更嚴重疾病的動物中逆轉(zhuǎn)它。
最新的研究還提供了越來越多的證據(jù)表明缺氧可以治療多種疾病。例如,上個月,Mootha 的團隊表明,患有加速衰老疾病的小鼠模型的壽命延長了 50%,并且在低氧條件下表現(xiàn)出較慢的神經(jīng)功能衰退。該成果發(fā)表在PLOS Biology上。
PLOS研究的第一作者、Mootha 實驗室的博士后研究員、馬薩諸塞州總醫(yī)院肺科和重癥監(jiān)護醫(yī)學科。“值得進一步探索以了解其機制,以便我們能夠以更容易傳遞的形式(例如藥丸)來概括它。”
治療比較
弗里德賴希的共濟失調(diào)是由一種名為 frataxin 的線粒體蛋白缺失引起的,這種蛋白有助于制造許多細胞途徑(包括參與能量代謝的途徑)所需的稱為鐵硫簇的分子復(fù)合物。弗里德賴希共濟失調(diào)患者的這些簇比未患該病的人少,導(dǎo)致受影響細胞的能量產(chǎn)生受損。
2019 年,Mootha 的團隊發(fā)現(xiàn),在疾病早期,將患有弗里德賴希共濟失調(diào)癥的幼鼠持續(xù)暴露在 11% 的氧氣中(而不是海平面的 21% 氧氣)可以預(yù)防共濟失調(diào)。他們還發(fā)現(xiàn)缺氧可以恢復(fù)細胞中鐵硫簇的水平。然而,大多數(shù)患者是在疾病后期、癥狀出現(xiàn)后才被診斷出來的,因此研究人員想要測試缺氧是否可以逆轉(zhuǎn)(而不是簡單地預(yù)防)晚期疾病。由于極度缺氧可能有害,科學家們知道他們必須不斷優(yōu)化治療方法。
為了尋找其他可能的治療方案,Mootha 的團隊在最新的研究中,在弗里德賴希共濟失調(diào)的同一小鼠模型中測試了七種不同的缺氧治療方法,并納入了處于疾病后期的動物。有一些治療方法很突出。
間歇性缺氧(16 小時 11% 氧氣和 8 小時 21% 氧氣)是有害的,小鼠會出現(xiàn)心臟應(yīng)激,并且比未經(jīng)治療的小鼠更快死亡。研究小組推測,動物的紅細胞水平由于缺氧而增加,然后當暴露于正常的氧氣水平時,會產(chǎn)生暫時但有毒的氧氣流。他們通過使用一種在藥理學上阻斷這種反應(yīng)的藥物來支持這一假設(shè)。
研究小組報告說,輕度缺氧(17% 的氧氣,相當于丹佛的水平)治療具有一定的益處,而且小鼠出現(xiàn)共濟失調(diào)的時間比未接受治療的小鼠晚。
但當研究人員發(fā)現(xiàn) 11% 的持續(xù)缺氧可以逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和共濟失調(diào),甚至在疾病晚期時,他們感到很興奮。
該研究的共同第一作者 Tslil Ast 和 Mootha 實驗室的研究科學家 Hong Wang 說:“我們已經(jīng)展示了神經(jīng)系統(tǒng)如何從損傷中恢復(fù)過來。” 研究開始時,阿斯特是穆塔實驗室的博士后研究員,目前是以色列魏茨曼科學研究所的團隊負責人。“即使患有嚴重的共濟失調(diào),在正確的治療方案下,這些小鼠仍然可以逆轉(zhuǎn)病程。”
該治療并沒有改善該疾病的心血管癥狀,這表明需要進行更多的工作(可能是聯(lián)合治療)才能將這些見解轉(zhuǎn)化為治療方法。
在上個月的PLOS研究中,Mootha 的研究小組證明,相同的治療方法——持續(xù)暴露在 11% 的氧氣中——可以使 Ercc1 基因突變的小鼠的壽命延長 50%,而 Ercc1 基因突變會導(dǎo)致動物加速衰老和過早死亡。
未來,研究人員的目標是繼續(xù)揭示缺氧緩解共濟失調(diào)的完整機制,這可以為缺氧啟發(fā)的療法提供信息,例如可以減少氧氣或削弱身體向組織輸送氧氣的能力的藥物 。
與此同時,阿斯特和穆薩表示,如果不在受控的臨床環(huán)境中進行缺氧可能會致命。例如,在當前的工作中,他們指出間歇性治療方案不僅沒有幫助,甚至有害,強調(diào)了在進入人體之前持續(xù)進行臨床前測試的必要性和價值。
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