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科學(xué)家向肺部提供siRNA療法

導(dǎo)讀 麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家開發(fā)了一種通過鼻內(nèi)給藥將基因治療直接輸送到肺組織的技術(shù),這一發(fā)展有可能創(chuàng)造一類新的肺部疾病治療方法。發(fā)表在

麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家開發(fā)了一種通過鼻內(nèi)給藥將基因治療直接輸送到肺組織的技術(shù),這一發(fā)展有可能創(chuàng)造一類新的肺部疾病治療方法。

發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的這項研究由RNA生物學(xué)家,化學(xué)生物學(xué)家,免疫學(xué)家和病毒學(xué)家組成的多學(xué)科團(tuán)隊描述了siRNA分子局部傳遞到肺組織的過程。這是首次證明多聚體siRNA分子可以在鼻內(nèi)給藥后被吸收到肺部,并實現(xiàn)安全可靠的遺傳沉默。更重要的是,該平臺技術(shù)適用于肺纖維化和呼吸道病毒等其他肺部疾病。

“在這個水平上實現(xiàn)耐受性良好的強大沉默以前從未實現(xiàn)過,”該研究的合著者,Anastasia Khvorova實驗室的博士后助理Vignesh N. Hariharan博士說,他是Remondi家庭生物醫(yī)學(xué)研究主席和RNA治療學(xué)教授。“我們已經(jīng)顯示出足夠的沉默來證明siRNA可以完成抗病毒功效,我們認(rèn)為這種結(jié)構(gòu)是在肺部使用RNA沉默治療的方式。這將有可能為治療肺部疾病開辟一類新的治療方法。

使用新型化學(xué)支架,Hariharan博士及其同事成功地將穩(wěn)定的二價siRNA分子遞送到阻斷SARS-CoV-2并預(yù)防感染的動物模型中。

“肺是一個很難獲得RNA分子的器官,因為它對可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)的潛在毒素和顆粒非常敏感,”Hariharan說。

小干擾RNA(siRNA)是一類短的非編碼RNA分子,長度只有20至24個堿基對,存在于細(xì)胞中,可以合成產(chǎn)生。它們是RNA干擾(RNAi)系統(tǒng)的一部分,由2006年諾貝爾獎獲得者Craig Mello在麻省大學(xué)Chan醫(yī)學(xué)院首次發(fā)現(xiàn)。

siRNA分子在從基因組轉(zhuǎn)錄后通過與信使RNA(mRNA)結(jié)合來干擾基因的表達(dá)。一旦與其靶標(biāo)結(jié)合,siRNA就會招募切割mRNA的細(xì)胞蛋白,然后在產(chǎn)生相應(yīng)的蛋白質(zhì)之前被細(xì)胞自然降解。這可以防止細(xì)胞從該特定基因序列中制造蛋白質(zhì)。

“如果你認(rèn)為細(xì)胞是文字處理程序中的塊文本,siRNA就像一個搜索和查找功能;使用正確的字母組合,您可以在文本中找到任何單詞,或者在這個類比中,任何基因序列,“RNA治療學(xué)教授,該研究的共同作者Jonathan K. Watts博士說。“使用siRNA,我們可以通過在將特定的致病mRNA序列制成蛋白質(zhì)之前刪除它們來破壞蛋白質(zhì)生產(chǎn)過程,從而使我們能夠治療疾病。

在SARS-CoV-2小鼠模型中,Watts博士及其同事能夠遞送與細(xì)胞內(nèi)病毒mRNA結(jié)合并降解的siRNA。研究人員靶向的序列存在于SARS-Cov-2的所有已知變種中,包括δ和omicron,這使研究小組認(rèn)為其功能對病毒的生存至關(guān)重要。將這種化學(xué)修飾的siRNA遞送到動物模型中,蛋白質(zhì)翻譯減少了60%至80%,這一水平足以防止感染。

“優(yōu)化化學(xué)支架是siRNA療法在肺組織中臨床應(yīng)用的關(guān)鍵,”Watts說。“還有其他遞送機(jī)制,如脂質(zhì)包裹的RNA,對肝臟等組織效果很好,但這種方法不容易適應(yīng)肺部。

通過用化學(xué)修飾的核苷酸制造siRNA分子,Watts及其同事可以保護(hù)siRNA不被細(xì)胞過快降解。這使siRNA在肺部停留的時間更長,并使其能夠滑過免疫反應(yīng)。

下一步是研究人員應(yīng)用這種新的化學(xué)方法將siRNA輸送到肺部,用于其他肺部疾病,包括肺纖維化和哮喘。

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