我們的DNA不斷暴露于可能導(dǎo)致衰老和與年齡有關(guān)的疾病(如癌癥)的破壞性因素中。PARP1是一種重要的酶，通過將稱為ADP-核糖的化學(xué)基團(tuán)附著到蛋白質(zhì)上來促進(jìn)對(duì)DNA損傷的反應(yīng)。發(fā)表在《分子細(xì)胞》上，馬克斯普朗克衰老生物學(xué)研究所的Matic小組的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了第二波較慢的PARP1活性，它以更漸進(jìn)的方式調(diào)節(jié)DNA修復(fù)。
這一發(fā)現(xiàn)為DNA修復(fù)的復(fù)雜過程提供了新的線索，并對(duì)癌癥治療的發(fā)展具有實(shí)際意義。
細(xì)胞不斷暴露于各種DNA損傷劑，例如來自太陽的紫外線輻射，化學(xué)物質(zhì)和其他環(huán)境因素。這些物質(zhì)對(duì)DNA的損害會(huì)加速衰老過程，并導(dǎo)致與年齡有關(guān)的疾病，如癌癥。因此，細(xì)胞保護(hù)和修復(fù)其DNA至關(guān)重要。
PARP1是一種在DNA損傷反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的酶。它通過添加稱為ADP-核糖的化學(xué)基團(tuán)來催化蛋白質(zhì)的翻譯后修飾。這種修飾創(chuàng)造了一種信號(hào)通路，將蛋白質(zhì)募集到DNA損傷部位以促進(jìn)修復(fù)過程。
第二波
以前已知PARP1通過在DNA損傷部位的許多蛋白質(zhì)中添加許多ADP-核糖基團(tuán)來快速響應(yīng)DNA損傷。然而，研究人員現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了第二波更慢的PARP1活動(dòng)。在第二波中，PARP1與另一種蛋白質(zhì)協(xié)同作用以添加單個(gè)ADP-核糖基團(tuán)。他們還觀察到，這些單獨(dú)的ADP-核糖單元與其他蛋白質(zhì)相互作用，并將它們募集到DNA損傷部位。這使得對(duì)損害的反應(yīng)更加漸進(jìn)和微調(diào)。
“這組簡(jiǎn)單的酶如何創(chuàng)建如此復(fù)雜的畫面和如此微調(diào)的過程非常令人著迷，”該研究的第一作者Edoardo JoséLongarini說。“這一發(fā)現(xiàn)是通過開發(fā)先進(jìn)的抗體來實(shí)現(xiàn)的，這使我們能夠識(shí)別第二波ADP核糖基化。
打開新的癌癥治療的大門
第二波PARP1活性的發(fā)現(xiàn)是理解DNA修復(fù)復(fù)雜過程的重要一步。它不僅揭示了這一重要途徑的復(fù)雜運(yùn)作，而且對(duì)癌癥治療的發(fā)展也具有實(shí)際意義。
PARP1抑制劑已經(jīng)在臨床上用于癌癥治療，但這種對(duì)該途徑的更深入理解為開發(fā)新抑制劑開辟了新的機(jī)會(huì)。
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