造血干細胞移植后,白細胞突變會導致免疫功能異常。
移植物抗宿主病 (GvHD) 是一種可能危及生命的疾病,在異基因造血干細胞移植后很常見,這是治療各種類型白血病的唯一方法。在 GvHD 中,來自移植供體的白細胞將受體細胞識別為非自身細胞并攻擊受體組織。了解這些供體白細胞如何對受體細胞保持活性可以為 GvHD 的新治療策略鋪平道路。
赫爾辛基大學 Satu Mustjoki 教授領(lǐng)導的一個研究項目調(diào)查了 T 細胞突變在 GvHD 中的作用。體細胞突變或所謂的獲得性突變在癌細胞中很常見,但人們對它們及其在其他細胞(例如人體防御系統(tǒng)中的細胞)中的重要性知之甚少。
該研究發(fā)表在Nature Communications雜志上,首先確定了一名慢性 GvHD 患者,該患者在名為 mTOR 的基因中具有激活的體細胞突變,該基因調(diào)節(jié)細胞生長和細胞存活。
然后,作者篩選了一個由 135 名 GvHD 患者和 54 名健康獻血者組成的國際隊列。通過使用下一代測序,科學家們發(fā)現(xiàn) 2.2% 的慢性 GvHD 患者(但沒有健康獻血者)攜帶 mTOR 突變。
“讓我們的發(fā)現(xiàn)特別重要的是,現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的突變是反復發(fā)生的,這意味著在幾名慢性 GvHD 患者中發(fā)現(xiàn)了相同的突變,”Satu Mustjoki 教授說。
“我們之前對類風濕性關(guān)節(jié)炎的研究表明,可以在 T 細胞中發(fā)現(xiàn)獲得性突變,但在這些研究中,這些突變是孤立的,并且沒有在不止一名患者身上發(fā)現(xiàn)相同的突變。”
患者個體化治療
研究人員對從指示患者收集的樣本進行單細胞 RNA 測序和 T 細胞受體測序,發(fā)現(xiàn)盡管進行了免疫抑制治療,但 mTOR 突變的 CD4+ T 細胞克隆在 GvHD 過程中擴增,表明該突變促成了疾病的發(fā)病機制。
此外,還發(fā)現(xiàn)突變位于所謂的細胞毒性T細胞中,這些細胞能夠破壞人體自身的細胞。研究人員還通過將其引入人類細胞系來更詳細地研究 mTOR 突變。激活的 mTOR 突變促進細胞增殖和細胞存活。
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