2006 年，研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶 PCSK9 基因某些變體的人的膽固醇水平顯著低于普通人群。與具有正常功能的 PCSK9 的人相比，具有該基因兩個(gè)損壞拷貝的個(gè)體(每個(gè)父母一個(gè)拷貝)患冠心病的可能性降低了 88%。在這些發(fā)現(xiàn)后的 12 年內(nèi)，科學(xué)家們開發(fā)出模仿關(guān)閉基因效果的藥物，醫(yī)生開始開這些藥物來降低患者的膽固醇。
現(xiàn)在，麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的研究人員創(chuàng)建了一種資源，可以幫助揭示潛在的治療靶基因，如 PCSK9。該團(tuán)隊(duì)掃描了來自英國(guó)生物銀行近 40 萬人的外顯子組——基因組的蛋白質(zhì)編碼部分，尋找罕見遺傳變異與疾病或性狀之間的關(guān)聯(lián)。他們還構(gòu)建了一個(gè)可公開訪問的瀏覽器，稱為Genebass，以總結(jié)他們的分析。他們的發(fā)現(xiàn)今天發(fā)表在Cell Genomics上。
該論文的共同第一作者、Broad 的計(jì)算科學(xué)家 Konrad Karczewski 表示，其他研究特定基因的研究人員可以使用 Genebass 來了解更多與它們相關(guān)的特征或疾病，反之亦然。
“構(gòu)建這個(gè)數(shù)據(jù)集并將其發(fā)布給公眾是令人興奮的，因?yàn)殡m然我們還沒有發(fā)現(xiàn)下一個(gè) PCSK9，但其他人可能會(huì)使用這個(gè)資源，”Karczewski 說。
該研究的共同第一作者兼 Broad 基因組數(shù)據(jù)可視化副主任 Matthew Solomonson 領(lǐng)導(dǎo)了 Genebass 瀏覽器的開發(fā)。“自去年 6 月推出以來，我們已經(jīng)有 18,000 名用戶試用了該瀏覽器，我們?nèi)匀蛔屖澜绺鞯氐娜藗冊(cè)L問它以查找基因，”他說。
該研究還由 Broad 的共同第一作者兼軟件產(chǎn)品經(jīng)理 Katherine Chao 領(lǐng)導(dǎo);Benjamin Neale，Broad 醫(yī)學(xué)和人口遺傳學(xué)項(xiàng)目的共同高級(jí)作者和聯(lián)合主任;以及來自 AbbVie、Biogen 和 Pfizer 的研究人員。
系統(tǒng)研究
在全基因組關(guān)聯(lián)研究中，科學(xué)家梳理人群中的全基因組，尋找與疾病相關(guān)的遺傳變異。這些分析對(duì)解釋從人類身高到精神分裂癥等特征的基因產(chǎn)生了寶貴的見解，但主要是探索常見的變異。通常，變體越常見，它對(duì)性狀的影響就越小。許多已知會(huì)導(dǎo)致疾病的遺傳變異都很罕見，但系統(tǒng)地研究罕見變異需要龐大的數(shù)據(jù)集和處理能力。
研究人員使用 Broad 的 Hail 團(tuán)隊(duì)構(gòu)建的大規(guī)模計(jì)算系統(tǒng)，在英國(guó)生物庫(kù)中尋找 4,500 多個(gè)性狀與罕見遺傳變異之間的關(guān)聯(lián)。該系統(tǒng)利用云中的強(qiáng)大處理能力，在幾周內(nèi)分析了一臺(tái) 128 核計(jì)算機(jī)需要 15 年才能完成的工作。他們的分析表明，在罕見變異中，最嚴(yán)重的變異——例如完全禁用基因的功能喪失變異——與疾病和特征的關(guān)聯(lián)更多。
該團(tuán)隊(duì)還確定了與生物過程相關(guān)的罕見變異。例如，他們發(fā)現(xiàn) SCRIB 基因的功能喪失突變與大腦內(nèi)部特定部分的白質(zhì)或被認(rèn)為支持大腦功能的神經(jīng)纖維的完整性之間存在先前未報(bào)道的關(guān)聯(lián)。Karczewski 說，Genebass 可以幫助其他用戶識(shí)別類似的生物學(xué)關(guān)聯(lián)，為未來的疾病研究提供新的途徑。
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