可以被藥物靶向的離散基因突變僅在一小部分癌癥類型中被發(fā)現(xiàn)。但是這些突變依賴于非突變基因的下游網(wǎng)絡(luò)才能導(dǎo)致癌癥。這些下游基因——以及它們錯(cuò)綜復(fù)雜的相互作用——可能在許多癌癥中很常見(jiàn)，并可能為癌癥治療帶來(lái)巨大的飛躍。
該研究的主要作者之一，Hartmut “Hucky” Land 博士，他是威爾莫特癌癥研究所的副主任和羅徹斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心生物醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的羅伯特和多蘿西馬克教授，并曾在確定癌癥的共同核心特征超過(guò) 10 年。他的目標(biāo)是找到癌癥的共同弱點(diǎn)并加以利用。
“靶向使細(xì)胞癌變所必需的非突變蛋白質(zhì)是一種更廣泛的方法，可用于多種癌癥，”蘭德說(shuō)，“但很難找到這些非突變的必需基因。”
這就是 Land 求助于威爾莫特癌癥研究所研究員、URMC 生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和計(jì)算生物學(xué)副教授Matthew McCall 博士、MHS 的原因。McCall 是該研究的另一位主要作者，他開(kāi)發(fā)了一種新的網(wǎng)絡(luò)建模方法，稱為 TopNet，該小組將其與細(xì)胞和小鼠的基因?qū)嶒?yàn)配對(duì)，以確定與功能相關(guān)的基因網(wǎng)絡(luò)。
蘭德的小組之前確定了一組非常多樣化的非突變基因，這些基因?qū)Π┌Y至關(guān)重要。在這項(xiàng)研究中，該小組想看看這些基因是如何相互作用的——從 20 個(gè)基因的子集開(kāi)始。在培養(yǎng)的細(xì)胞中增加或減少一種基因的表達(dá)會(huì)對(duì)組中其他基因的表達(dá)水平產(chǎn)生多種影響。
“有太多的互動(dòng)，你可能會(huì)浪費(fèi)大量的時(shí)間、精力和金錢來(lái)測(cè)試可能沒(méi)有用的互動(dòng)，”麥考爾說(shuō)。“為了研究更可能有用的交互，我們使用了網(wǎng)絡(luò)建模，并將我們的模型網(wǎng)絡(luò)與實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了比較，”麥考爾說(shuō)。
就上下文而言，TopNet 考慮的可能基因網(wǎng)絡(luò)模型的數(shù)量比宇宙中估計(jì)的原子數(shù)量大很多倍。在剔除與觀察到的數(shù)據(jù)不相符的模型并進(jìn)一步關(guān)注至少 80% 的模型中出現(xiàn)的基因相互作用后，該團(tuán)隊(duì)只剩下一組易于管理的 24 個(gè)高置信度基因相互作用。隨后的實(shí)驗(yàn)表明，這些相互作用通常在惡性腫瘤中發(fā)揮重要作用。
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