引起昏睡病的單細(xì)胞寄生蟲(chóng)在基本細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)方式上與其他真核生物不同。這為藥物開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)有希望的切入點(diǎn)。
布氏錐蟲(chóng)是一種真核寄生蟲(chóng)，由熱帶非洲引起昏睡病的昆蟲(chóng)傳播，是一組被稱為動(dòng)原體的單細(xì)胞生物中最著名的代表。屬于這一群體的物種對(duì)人類和其他哺乳動(dòng)物的許多潛在致命感染負(fù)有責(zé)任，這些感染很難得到有效治療。其中南美大部分地區(qū)特有的恰加斯病病原體克氏錐蟲(chóng)和相關(guān)的利什曼原蟲(chóng)屬成員侵襲皮膚和粘膜。利什曼病是一種主要的熱帶疾病，但也在南歐發(fā)現(xiàn)。慕尼黑遺傳學(xué)家邁克爾博斯哈特教授的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了路德維希-馬克西米利安-大學(xué)(LMU)和主要作者薩賓巴赫邁爾博士及其合作者的研究，他們揭示了錐蟲(chóng)病，一種重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，已經(jīng)被確立為不同法規(guī)下真核生物的一個(gè)例子。這一發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)潛在的弱點(diǎn)，這可能為肌動(dòng)蛋白寄生蟲(chóng)引起的感染的新的和特定的治療提供一個(gè)有希望的目標(biāo)。調(diào)查結(jié)果發(fā)表在在線雜志《自然通訊》上。
蛋白激酶A(PKA)是一種存在于除植物以外的幾乎所有有核(真核)生物中的酶，在細(xì)胞對(duì)外界信號(hào)的反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。在幾乎所有的真核生物中，PKA的酶活性依賴于與蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合的分子cAMP的結(jié)合。PKA對(duì)于Kinetoplastida的生存也是必不可少的，因?yàn)樗呀?jīng)被證明可以靶向細(xì)胞分裂、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和發(fā)育。然而，證明難民營(yíng)與庫(kù)爾德工人黨活動(dòng)之間聯(lián)系的所有努力都失敗了。博沙特解釋說(shuō)：“我們已經(jīng)知道，PKA在布魯切氏菌中發(fā)現(xiàn)cAMP在幾年內(nèi)不能被激活，但在已發(fā)表的文獻(xiàn)中有一些相互矛盾的報(bào)道?！艾F(xiàn)在我們已經(jīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)充分而確鑿地證實(shí)了這一意外發(fā)現(xiàn)。
因此，研究人員開(kāi)發(fā)了一種實(shí)驗(yàn)測(cè)試，使他們能夠檢測(cè)活錐蟲(chóng)細(xì)胞中的PKA活性。像他們?cè)缙诘脑嚬軐?shí)驗(yàn)一樣，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平通過(guò)化學(xué)或遺傳手段改變時(shí)，PKA活性并沒(méi)有改變。“根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，我們與一家小公司的化學(xué)家合作，測(cè)試了一系列化合物，我們已經(jīng)確定這些化合物可能是激酶的替代調(diào)節(jié)劑，”博斯哈特說(shuō)。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了許多可以激活典型體型PKA的候選分子?！叭缓笪覀儚倪@個(gè)組中選擇了最有效的候選，并通過(guò)適當(dāng)改變其化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)優(yōu)化其性能，”博斯哈特說(shuō)。這樣一來(lái)，
在三維結(jié)構(gòu)分析的幫助下，他們繼續(xù)表明激活子與調(diào)節(jié)亞基中的錐蟲(chóng)酶結(jié)合，cAMP與其他真核生物的PKAs結(jié)合。然而，兩種蛋白質(zhì)的組合口袋的詳細(xì)結(jié)構(gòu)是不同的。這些差異只涉及兩個(gè)或三個(gè)氨基酸替代，但這些變化足以確保cAMP不再適合——并且合成的替代物可以整齊地填充空腔。
通過(guò)這些替代激活劑，博斯哈特和他的同事現(xiàn)在有了有用的工具來(lái)檢測(cè)Kinetoplastida中PKA的功能，并識(shí)別該酶的目標(biāo)蛋白。此外，從治療的角度來(lái)看，結(jié)果非常有趣。通過(guò)適當(dāng)?shù)男揎棧纳x(chóng)特異性激活劑可以轉(zhuǎn)化為錐蟲(chóng)蛋白激酶的抑制劑，而不影響哺乳動(dòng)物宿主酶的功能。
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