一個(gè)快樂的細(xì)胞是一個(gè)平衡的細(xì)胞，但是對(duì)于它產(chǎn)生的每一個(gè)巨大的扭曲的蛋白質(zhì)，它必須撕裂舊的細(xì)胞。這意味著拆開一種復(fù)雜的類似椒鹽卷餅的物質(zhì)進(jìn)行回收。Cdc48在釋放用過的蛋白質(zhì)中起著關(guān)鍵作用。
Cdc48就像細(xì)胞的瑞士軍刀，可以與許多不同的底物相互作用。到目前為止，我們還沒有完全理解它是如何工作的?！北说蒙?，博士，猶他大學(xué)生物化學(xué)助理教授，本文資深作者。
沈領(lǐng)導(dǎo)的多機(jī)構(gòu)研究團(tuán)隊(duì)確定了Cdc48的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，以便可視化其在部署蛋白質(zhì)時(shí)的起伏。研究結(jié)果可以在6月27日的《科學(xué)》雜志在線版上獲得。
“我們開始這樣做是因?yàn)槲覀冴P(guān)心分子機(jī)器是如何工作的，”沈說?！耙?yàn)榕R床意義，我們決定在Cdc48中運(yùn)行?！?
多年來，研究人員已經(jīng)知道Cdc48中的單點(diǎn)突變可以級(jí)聯(lián)成嚴(yán)重的疾病，包括肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和Charcot-Marie-Tooth疾病2Y型。
“人類Cdc48與許多疾病有關(guān)，它是開發(fā)癌癥治療方法的目標(biāo)，”該研究的合著者、美國(guó)大學(xué)杰出的生物化學(xué)教授克里斯托弗希爾(Christopher Hill)說?！拔覀円呀?jīng)確定的結(jié)構(gòu)可以用來促進(jìn)開發(fā)更有效的抑制劑和治療劑的努力。”
在這項(xiàng)研究中，研究小組直接從酵母細(xì)胞(釀酒酵母)中純化Cdc48，并用冷凍電鏡快速冷凍后拍攝不同構(gòu)型的純化顆粒的快照。
利用這種方法，研究小組演示了Cdc48如何通過手動(dòng)傳送帶運(yùn)動(dòng)將蛋白質(zhì)穿過化合物的中心孔來部署蛋白質(zhì)。在楊百翰大學(xué)的合作者將質(zhì)譜蛋白質(zhì)組學(xué)應(yīng)用于同一收獲的復(fù)合物以暴露匿名的蛋白質(zhì)非活性蛋白磷酸酶1復(fù)合物之前，他們正在成像的恢復(fù)糾纏是一個(gè)謎。“細(xì)胞通過制造這些復(fù)合體為我們做了艱苦的工作，”沈說?！耙?yàn)檫@種方法非?？?，我們?cè)陂_發(fā)蛋白質(zhì)底物的過程中捕獲了Cdc48?！?
沈認(rèn)為，這些結(jié)果適用于人類細(xì)胞，因?yàn)镃dc48高度保守?！拔覀兿嘈盼覀?cè)谶@里解決的結(jié)構(gòu)看起來非常類似于我們身體現(xiàn)在表達(dá)的結(jié)構(gòu)，”他說。
研究小組無法想象整個(gè)復(fù)合體，因?yàn)镃dc48幾乎同時(shí)與多個(gè)結(jié)合配偶體相互作用。這種有效的多任務(wù)處理模糊了重建；不過，沈希望繼續(xù)探索Cdc48如何與眾多合作伙伴大致同時(shí)建立聯(lián)系。
“最酷的部分是，這項(xiàng)[工作]證明了我們可以直接從細(xì)胞中提取蛋白質(zhì)，并以其原始狀態(tài)對(duì)其進(jìn)行成像，”沈說?！拔艺J(rèn)為這是低溫電磁場(chǎng)的未來?！?
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