由于罕見的基因突變，1型白細胞粘附缺陷(LAD1)個體會經(jīng)歷一系列癥狀，這些癥狀可追溯到免疫系統(tǒng)功能障礙。許多人患有反復發(fā)作的細菌感染和牙齦疾病，因此他們經(jīng)常在很小的時候就掉牙。
在《白細胞生物學》雜志的一項新研究中，牙科醫(yī)學院的研究人員和同事確定了一種新的策略來解決LAD1患者癥狀的根本原因。對健康人來說，清除垂死的中性粒細胞是一個被稱為“內(nèi)吞”的“清潔”過程，它可以觸發(fā)先前發(fā)炎組織的分解和再生。LAD1患者的組織中缺乏中性粒細胞，因此不可能通過內(nèi)吞作用消除炎癥。為了緩解這種炎癥，科學家使用了一種分子來模擬LAD1中不存在的內(nèi)吞作用。結(jié)果，在LAD1疾病的動物模型中，這種治療不僅預防了牙齦炎癥和牙齒骨丟失，還積極促進了骨再生和健康的組織環(huán)境。
這項研究的資深作者、賓夕法尼亞州牙科醫(yī)學教授喬治哈吉森加里斯(George Hajishengallis)說：“這種治療可能不僅與LAD1有關(guān)?！薄霸谄渌闆r下，我們發(fā)現(xiàn)牙齦中的中性粒細胞缺乏或沒有積累，如巴比隆-勒菲夫爾綜合征或切迪亞克-東綜合征。也有一些導致中性粒細胞減少的疾病，其中中性粒細胞數(shù)量少，如先天性或自身免疫性中性粒細胞減少，或癌癥和HIV相關(guān)的中性粒細胞減少，在這些地方提供一種模擬紅細胞增多癥的治療方法也可能是有益的。”
LAD1的根本原因是中性粒細胞募集的缺陷，中性粒細胞是一種白細胞，是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。LAD1患者的中性粒細胞不能離開血液進入組織。因此，由于中性粒細胞“卡”在血液中，就出現(xiàn)了白細胞增多、白細胞計數(shù)高的現(xiàn)象。
歷史上，科學家認為LAD1患者患有嚴重的牙齦疾病，因為他們的牙齦組織中缺乏中性粒細胞，這導致細菌感染和炎癥。
“然而，當我們分析組織，尤其是人類患者的組織時，我們沒有發(fā)現(xiàn)任何組織的侵入性感染，這可以證明我們在那里看到的破壞是合理的，”Hajishengallis說。
和他的合作者一起，Hajishengallis開始懷疑組織中缺乏中性粒細胞是否可能不是細菌監(jiān)測的缺陷，而是伴隨著內(nèi)吞作用，當另一種免疫細胞巨噬細胞進入組織“吞噬”垂死的中性粒細胞時。他早期對牙周炎(一種嚴重的牙齦疾病)中的胞吐現(xiàn)象的研究給他留下了深刻的印象，這個過程是活躍的。巨噬細胞不僅能清除組織，還能從促進炎癥轉(zhuǎn)變?yōu)橐种蒲装Y，分泌促進組織恢復正常健康的因子。
為了弄清排尿能力不足是否可能是LAD1患者的擔憂，研究人員首先使用了一種抑制受體的抗體來阻斷這一過程，而這種抗體會抑制促進排尿的受體。阻斷其中一個，即正常小鼠的c-Mer受體酪氨酸激酶，可導致類似于LAD1小鼠模型的炎癥。
研究人員認為，當正常的中性粒細胞轉(zhuǎn)移到LAD1小鼠體內(nèi)時，缺乏清除作用可能是LAD1的罪魁禍首，從而解決了動物炎癥。
Hajishengallis說：“這仍然不能證明內(nèi)吞作用是關(guān)鍵?！?中性粒細胞可能只是吃了引起炎癥的細菌."
當研究人員重復實驗時，更強有力的證據(jù)證明了內(nèi)吞作用，但也轉(zhuǎn)移了抗c-Mer受體酪氨酸激酶的抗體來阻斷內(nèi)吞作用。這些LAD1小鼠對中性粒細胞轉(zhuǎn)移沒有保護作用。
他們的發(fā)現(xiàn)更進一步，他們試圖用一種小分子來模擬內(nèi)吞作用，以彌補LAD1患者組織中缺乏中性粒細胞的事實。研究人員知道，垂死的中性粒細胞會釋放化合物，激活與炎癥消退相關(guān)的LXR和PPAR受體。研究人員提供的小分子化合物也能激活LAD1小鼠牙齦上的這些受體。
這些化合物減少了炎癥的跡象，防止了口腔中骨骼的進一步流失。雖然治療只持續(xù)了三天，但研究小組發(fā)現(xiàn)，這些骨骼實際上在接受治療的動物體內(nèi)再生了。
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