肺動脈高壓是一種隱性疾病。癥狀可能開始緩慢，甚至在癥狀出現(xiàn)之前，廣泛的損傷已經(jīng)導致小動脈阻塞，導致肺動脈血壓升高。當癥狀——最明顯的是呼吸急促——變得嚴重到足以讓多環(huán)芳烴患者尋求治療并獲得明確診斷時，5年內的生存機會略高于目前可用治療方法的50%。
Paul B. Yu，醫(yī)學博士，布里格姆婦女醫(yī)院心血管醫(yī)學專家，研究PAH已超過15年，以更好地了解疾病導致肺血管喪失的基本過程。在《科學轉化醫(yī)學》雜志上發(fā)表的一篇論文中，于實驗室的成員以及布里格姆婦女醫(yī)院和加速制藥公司的共同作者闡明了可能導致血管破壞的潛在生物途徑。他們的結果從生物學角度解釋了為什么被稱為激活素和生長分化因子(GDF)的蛋白質可能會導致肺血管疾病，以及目前正在臨床試驗中的激活素/GDF受體阻滯劑sotatercept如何幫助肺動脈高壓患者。
“我們非常高興能為sotapip的臨床前驗證做出貢獻，并提高我們對驅動肺動脈高壓的信號分子的理解。”于說?！拔覀兿Ｍ@些進展將為這種令人難以置信和不安的疾病帶來新的治療選擇?！?
目前，血管擴張劑用于治療肺動脈高壓，以擴張肺血管和增加血流量。于和他的團隊發(fā)現(xiàn)了可能有助于更直接地影響潛在疾病進程的生物學見解。先前的研究表明，肺動脈高壓具有遺傳形式——一些基因的突變可能影響動脈循環(huán)的發(fā)育、成熟和重塑。這些基因涉及兩個途徑：骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號和轉化生長因子信號。認為BMP具有保護作用，高水平的TGF-具有破壞性，但具體機制尚不清楚。還有跡象表明，還有另外兩個密切相關的配體，叫做GDF和激活素。這些在生殖生物學中起著重要作用，
在他們的科學轉化醫(yī)學中，于和他的同事在他們的論文中提出了來自人類和嚙齒動物模型的數(shù)據(jù)，以將這些不同的蛋白質分子緊密聯(lián)系起來。研究小組發(fā)現(xiàn)，在PAH患者和嚙齒動物模型的肺部病變中，激活素A、GDF8和GDF11的水平升高。然后，研究小組測試了當他們添加“配體陷阱”(一種捕獲GDF和激活素并阻斷其活性的融合蛋白)時發(fā)生了什么。研究小組發(fā)現(xiàn)，融合蛋白通過恢復細胞增殖和細胞死亡之間更正常的平衡，在治療多環(huán)芳烴和預防血管重塑方面比血管擴張劑更有效。當在嚴重疾病的晚期治療小鼠模型時，盡管先前有損傷，這種治療仍然增加了開放的肺血管的數(shù)量。
“沒想到，GDF和激活素在PAH中發(fā)揮了如此重要的作用，但如果它們有助于驅動肺血管疾病，這可能有助于解釋為什么針對這些配體的療法可以有效抵抗PAH。我們的研究表明，PAH的中心遺傳途徑易于處理，可以作為藥物靶點?！焙现摺⒉祭锔衲反髮W余研究組資深成員(Brian)楊博士說。
目前，配體陷阱作為一種治療多環(huán)芳烴的方法正在研究中。這種陷阱的人類版被稱為“索塔特納”，最近被美國美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)授予“孤兒藥”和“突破療法”的稱號。
sotatercept的制造商Acceleron Pharma最近宣布了PULSAR的結果，PULSAR是一項針對多環(huán)芳烴患者的2期試驗。與安慰劑相比，接受索塔特鈉治療的患者試驗的主要終點是肺血管阻力顯著降低(PVR)。SPECTRA由Acceleron贊助，Brigham研究人員部分領導，是該試驗的第二階段，將繼續(xù)評估sotatercept在PAH患者中的療效和安全性。SPECTRA試驗正在進行中，目前正在招募患者。
“仍有許多未解決的問題，但隨著臨床試驗中臨床相關變化的增加，以及我們對疾病生物學、這種疾病的原因以及我們如何利用這種知識的故事治療以連貫的方式走到一起的理解的加深。”
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