大自然擁有大量的藥用物質(zhì)。蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院計算機輔助藥物設(shè)計教授 Gisbert Schneider 說：“如今，超過 50% 的藥物都受到大自然的啟發(fā)。”盡管如此，他堅信我們只挖掘了天然產(chǎn)品潛力的一小部分。他與他的團隊一起成功地展示了如何有針對性地使用人工智能 (AI) 方法來尋找天然產(chǎn)物的新藥物應(yīng)用。此外，人工智能方法能夠幫助找到具有相同效果但更容易且因此制造成本更低的這些化合物的替代品。
天然物質(zhì)的靶分子是潛在的藥物靶點
因此，ETH 研究人員正在為一項重要的醫(yī)學(xué)進步鋪平道路：我們目前總共只有大約 4,000 種基本不同的藥物。相比之下，人類蛋白質(zhì)的數(shù)量估計高達 400,000，每一種都可能是藥物的目標。施耐德在尋找新藥劑時專注于自然是有充分理由的。“根據(jù)定義，大多數(shù)天然產(chǎn)品都是通過進化機制選擇的潛在活性成分，”他說。
科學(xué)家過去常常在搜索新藥時收集天然產(chǎn)物，而施耐德和他的團隊改變了劇本：首先，他們尋找天然產(chǎn)物的可能目標分子，通常是蛋白質(zhì)，以識別藥理學(xué)相關(guān)的化合物。“與傳統(tǒng)篩選相比，使用這種方法找到具有醫(yī)學(xué)意義的活性成分和目標蛋白對的機會要大得多，”施耐德說。
用細菌分子測試
ETH 化學(xué)家用 marinopyrrole A 測試了他們的概念，這是一種已知具有抗生素、抗炎和抗癌特性的細菌分子。然而，關(guān)于天然物質(zhì)與人體中的哪些蛋白質(zhì)相互作用以產(chǎn)生這些效果的研究很有限。
為了找到 marinopyrrole A 的可能目標蛋白，研究人員使用了他們自己開發(fā)的算法。該算法采用機器學(xué)習(xí)模型，將 marinopyrrole A 的藥理學(xué)上有趣的部分與已知藥物的相應(yīng)模式進行比較，這些藥物結(jié)合的目標蛋白是已知的。根據(jù)模式匹配，研究人員能夠識別出細菌分子可以結(jié)合的八種人類受體和酶。這些受體和酶參與炎癥和疼痛過程以及免疫系統(tǒng)等。
實驗室實驗證實，marinopyrrole A 實際上確實與大多數(shù)預(yù)測的蛋白質(zhì)產(chǎn)生了可測量的相互作用。“我們的 AI 方法能夠以通常超過 50% 的可靠性縮小天然產(chǎn)物的蛋白質(zhì)目標，這簡化了對新藥物活性劑的搜索，”施耐德說。
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