研究顯示了去-N-糖基化酶缺失導(dǎo)致不良反應(yīng)的機(jī)制

肽：N-聚糖酶 (NGLY1) 是一種進(jìn)化上保守的酶，用于從糖蛋白中去除 N-連接聚糖 (N-聚糖)，并參與細(xì)胞質(zhì)中 N-糖蛋白的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。2012 年，通過外顯子組分析發(fā)現(xiàn)了一種稱為 NGLY1 缺陷的罕見遺傳疾病。NGLY1 缺乏癥患者的癥狀包括全面發(fā)育遲緩、肌張力減退、低淚/流淚、運(yùn)動(dòng)障礙、脊柱側(cè)彎、肝、腦功能異常和周圍神經(jīng)病變。不幸的是，目前還沒有針對(duì)這種破壞性疾病的治療方法，因?yàn)樯胁磺宄_切的傷害機(jī)制。到目前為止，RIKEN 和 T-CiRA 的鈴木博士團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)了各種 NGLY1 缺乏癥動(dòng)物模型，并報(bào)告說 B6 小鼠中的 NGLY1 基因敲除是胚胎致死的。

在胞質(zhì)溶膠中，還有其他蛋白質(zhì)參與 N-糖蛋白的加工。一類這樣的蛋白質(zhì)是糖蛋白特異性泛素連接酶亞基 FBS(識(shí)別糖鏈的 F-box 蛋白)，它泛素化細(xì)胞質(zhì)中未折疊的糖蛋白。蛋白質(zhì)的泛素化作為蛋白酶體蛋白水解的信號(hào)，蛋白酶體是一種對(duì)細(xì)胞蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和健康至關(guān)重要的蛋白水解機(jī)制。研究人員發(fā)現(xiàn)，編碼 FBS2(FBS 蛋白之一)的基因的缺失恢復(fù)了 NGLY1-KO B6 小鼠和 FBS2 的致死率;NGLY1 雙 KO 小鼠的生長(zhǎng)沒有明顯異常。這一發(fā)現(xiàn)表明 FBS2 的活性可能導(dǎo)致 NGLY1-KO 小鼠胚胎的致死率。

在培養(yǎng)細(xì)胞中也觀察到 FBS2 在不存在 NGLY1 的情況下的不利影響。研究人員注意到，NGLY1-KO 細(xì)胞系中的 FBS2 過表達(dá)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)并最終誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。在不存在 NGLY1 的情況下，F(xiàn)BS2 泛素化糖蛋白無法去除 N-聚糖，并且泛素化糖蛋白不會(huì)在細(xì)胞中降解和積累。泛素化蛋白質(zhì)通常被蛋白酶體降解，但泛素化糖蛋白誘導(dǎo)蛋白酶體抑制。長(zhǎng)時(shí)間的蛋白酶體抑制導(dǎo)致細(xì)胞死亡。為了維持蛋白酶體功能，細(xì)胞在蛋白酶體功能障礙時(shí)通過轉(zhuǎn)錄因子 NRF1 誘導(dǎo)新蛋白酶體的合成。有趣的是，NRF1 是一種糖蛋白，存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，在正常條件下被蛋白酶體降解。當(dāng)?shù)鞍酌阁w活性受到抑制時(shí)，NRF1 被穩(wěn)定并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，在那里它激活蛋白酶體的轉(zhuǎn)錄。然而，在沒有 NGLY1 的情況下，F(xiàn)BS2 泛素化 NRF1 并抑制其蛋白酶體的轉(zhuǎn)錄活性。因此，F(xiàn)BS2 抑制了蛋白酶體的活性，并在 NGLY1 缺失時(shí)損害了蛋白酶體的恢復(fù)功能。在 NGLY1-KO 小鼠胚胎中也觀察到泛素化 NRF1 的存在。因此，F(xiàn)BS2 抑制了蛋白酶體的活性，并在 NGLY1 缺失時(shí)損害了蛋白酶體的恢復(fù)功能。在 NGLY1-KO 小鼠胚胎中也觀察到泛素化 NRF1 的存在。因此，F(xiàn)BS2 抑制了蛋白酶體的活性，并在 NGLY1 缺失時(shí)損害了蛋白酶體的恢復(fù)功能。在 NGLY1-KO 小鼠胚胎中也觀察到泛素化 NRF1 的存在。

標(biāo)簽： N糖基化酶