來自俄羅斯和英國的 Skoltech 研究人員和他們的同事研究了用于治療脊髓性肌萎縮癥 (SMA)(一種使人衰弱的遺傳疾病)的反義寡核苷酸中新化學(xué)物質(zhì)的安全性和有效性。由于長期作用，他們的結(jié)果可能會導(dǎo)致開發(fā)出毒性更小、注射次數(shù)更少的藥物。該論文發(fā)表在《核酸治療》雜志上。
反義寡核苷酸是單鏈化學(xué)修飾的 DNA 片段，其靶向前信使 RNA，核糖體讀取的一小段遺傳信息以制造蛋白質(zhì)。根據(jù)特定反義寡核苷酸的工作方式，目標 mRNA 可以被破壞，也可以在剪接方式上發(fā)生細微變化，即外顯子、編碼區(qū)如何被排除或包含在最終 mRNA 中。
反義寡核苷酸擅長針對所謂的單基因疾病，其中疾病的原因源于一種特定的基因/蛋白質(zhì)。這種疾病的一個常見例子是脊髓性肌萎縮癥 (SMA);患有這種疾病的人會失去一種由基因 SMN1 編碼的功能性蛋白質(zhì)，即使人類基因組包含幾乎相同的副本 SMN2，但從該基因轉(zhuǎn)錄的 mRNA 僅缺少一個必要的外顯子，這導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能不佳。
為了幫助細胞成功地使用 SMN2 而不是 SMN1，反義寡核苷酸可以干擾前體剪接為包含特定外顯子的成熟 mRNA。這就是 nusinersen，一種臨床批準的抗 SMA 的反義寡核苷酸，以 Spinraza®銷售的工作原理。
Skoltech 生命科學(xué)中心副教授 Timofei Zatsepin、CLS 高級研究科學(xué)家 Olga Sergeeva 及其同事研究了剪接轉(zhuǎn)換寡核苷酸中硫代磷酸酯基團的替代物。此前，來自新西伯利亞州立大學(xué)的 Stetsenko 博士開發(fā)了具有甲磺酰基 (mesyl, μ) 或 1-丁磺?；?(busyl, β) 氨基磷酸酯基團的寡核苷酸。
硫代磷酸酯是由 Fritz Eckstein 教授在 1960 年代后期開發(fā)的核酸的關(guān)鍵化學(xué)修飾，目前幾乎所有已獲批的寡核苷酸藥物中都存在這種修飾。它提高了寡核苷酸的穩(wěn)定性、藥效學(xué)和藥代動力學(xué)，但表現(xiàn)出顯著的毒性，限制了寡核苷酸藥物的應(yīng)用。在過去的 30 年里，開發(fā)了許多替代品，但我們確實相信甲磺酰氨基磷酸酯在治療性寡核苷酸中優(yōu)于其他磷酸鹽模擬物。”
標簽： 寡核苷酸藥物
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