在Circulation Research發(fā)表的一項(xiàng)新研究中，南京大學(xué)的 Chen-Yu Zhang 和 Xiaohong Jiang 小組以及南京鼓樓醫(yī)院的 Dongjin Wang 小組報(bào)告了 PGC1α 在維持血管平滑肌細(xì)胞 (VSMCs) 收縮表型中的關(guān)鍵作用，并強(qiáng)調(diào)了PGC1α 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療潛力。
傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，血管損傷和炎癥后 VSMC 的異常增殖促進(jìn)斑塊形成，而斑塊纖維帽中 VSMC 的存在是有益的。盡管長(zhǎng)期以來人們一直認(rèn)為 VSMC 在動(dòng)脈粥樣硬化期間這些看似矛盾的功能源于其顯著的可塑性，但最近才通過嚴(yán)格的譜系追蹤研究證明了 VSMC 在體內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化過程中經(jīng)歷表型轉(zhuǎn)換的直接證據(jù)。這些研究表明，VSMCs 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的貢獻(xiàn)被大大低估了。盡管 VSMC 表型調(diào)節(jié)在病變發(fā)病機(jī)制和斑塊組成中很重要，但潛在的分子機(jī)制仍有待闡明。
在用于研究動(dòng)脈粥樣硬化的不同動(dòng)物模型中，兔子不僅為人類 AS 的發(fā)病機(jī)制提供了許多見解，而且對(duì)轉(zhuǎn)化研究做出了巨大貢獻(xiàn)。由于循環(huán)中高水平的高密度脂蛋白，嚙齒動(dòng)物，例如小鼠和大鼠，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化具有很強(qiáng)的抵抗力。與人類一樣但與嚙齒動(dòng)物不同的是，兔子被認(rèn)為是低密度脂蛋白哺乳動(dòng)物，它們對(duì)膳食膽固醇敏感并自發(fā)地發(fā)展為 AS。然而，主要是由于它們的基因操作和繁殖相對(duì)容易，與兔子相比，小鼠——例如 ApoE-/- 和 LDLR-/- 小鼠——仍然是最廣泛使用的實(shí)驗(yàn)室模型。然而，由于它們獨(dú)特的脂蛋白代謝特征，在病理生理學(xué)上更類似于靈長(zhǎng)類動(dòng)物而不是嚙齒動(dòng)物，在過去的幾十年里，轉(zhuǎn)基因兔子仍然被用于研究人類動(dòng)脈粥樣硬化，以彌合小鼠和人類之間的差距;因此，兔子是研究人類動(dòng)脈粥樣硬化不可或缺的模型。
盡管 PGC1α(線粒體生物發(fā)生的主要調(diào)節(jié)因子)的異常表達(dá)已被證明與心血管疾病有關(guān)，但 PGC1α 在 VSMC 中過表達(dá)在動(dòng)脈粥樣硬化病變形成中的作用尚未闡明。在目前的研究中，Wei 等人。產(chǎn)生具有 SMC 特異性 PGC1α 過表達(dá)的 Tg 兔，并表明 VSMC 中 PGC1α 的過表達(dá)顯著改善了高膽固醇飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成。在喂食富含膽固醇的飲食后，Tg 兔的 VSMC 表現(xiàn)出比非 Tg 同窩小鼠更具收縮性的表型，這導(dǎo)致巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少、血管炎癥、ROS 產(chǎn)生、血管衰老和 VSMC 增殖減少。此外，在培養(yǎng)的人主動(dòng)脈 SMC 和臨床樣本中觀察到類似的血管保護(hù)作用?？偟膩碚f，他們的發(fā)現(xiàn)證明了 PGC1α 在調(diào)節(jié) VSMC 表型和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的有益作用。
由于以下原因，這項(xiàng)工作必不可少：
1. 作為第一個(gè)也是最好的研究 AS 的動(dòng)物模型之一，兔子模型是對(duì)人類更好的整體近似。然而，迄今為止，由于與小鼠相比，遺傳操作和繁殖兔子相對(duì)困難，因此僅建立了 22 系 Tg 兔子來研究 CVD。這些外源基因大多在兔肝細(xì)胞中系統(tǒng)或特異性表達(dá)，并直接參與脂蛋白代謝，例如載脂蛋白及其相關(guān)酶。盡管許多脂質(zhì)代謝相關(guān)因子已在兔肝臟和巨噬細(xì)胞中表達(dá)，但缺乏動(dòng)脈特異性基因過度表達(dá)的模型。通過產(chǎn)生在最小 SM22 啟動(dòng)子控制下表達(dá) PGC1α 的轉(zhuǎn)基因兔，其活性在動(dòng)脈 SMC 中是組成型的。張's組發(fā)現(xiàn)，喂食HCD后，雖然Tg兔出現(xiàn)與非Tg同窩仔兔相似的高膽固醇血癥，但Tg兔的平均主動(dòng)脈病變大小明顯減小。這一發(fā)現(xiàn)與之前在體外培養(yǎng)的 VSMC 中的觀察結(jié)果一致，表明 PGC1α 在動(dòng)脈 VSMC 中具有直接的動(dòng)脈粥樣硬化保護(hù)作用。
標(biāo)簽： 動(dòng)脈粥樣硬化
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