北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校和北卡羅來(lái)納大學(xué)萊恩伯格綜合癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種激活特定基因的新機(jī)制，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。
他們表明，融合兩個(gè)不相關(guān)基因的突變可以促進(jìn)類似于油和水混合但不混合時(shí)觀察到的過(guò)程。該過(guò)程稱為液-液相分離，發(fā)生在細(xì)胞核內(nèi)，并能夠形成具有各種物理特性的隔室，這些隔室可以促進(jìn)癌癥，例如急性白血病。他們的研究結(jié)果將于 2021 年 6 月 23 日在線發(fā)表在Nature 上。
“相分離及其在癌癥中的作用一直是了解這種疾病的一個(gè)缺失的難題，”UNC Lineberger 的 Greg Wang 博士、UNC 醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)、生物物理學(xué)和藥理學(xué)副教授、本文的共同主要作者說(shuō).“這一發(fā)現(xiàn)是最早將相分離與癌癥形成聯(lián)系起來(lái)的發(fā)現(xiàn)之一。”
這一發(fā)現(xiàn)為連接生物學(xué)和物理學(xué)的復(fù)雜、多步驟過(guò)程帶來(lái)了新的見(jiàn)解。為了幫助解開(kāi)這一過(guò)程，研究人員在攜帶名為 NUP98-HOXA9 的常見(jiàn)基因融合的癌細(xì)胞中進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)。這種異常融合僅存在于白血病患者的血細(xì)胞中。
“因?yàn)樵谄渌麗盒阅[瘤中觀察到了類似的基因融合，我們闡明的機(jī)制也可以解釋其他類型的癌癥，”UNC Lineberger 的 Douglas H. Phanstiel 博士說(shuō)，他是 UNC 醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)和生理學(xué)助理教授。這篇文章的共同主要作者。“我們相信我們的研究可以開(kāi)辟新的創(chuàng)新途徑來(lái)攻擊癌細(xì)胞。”
在 NUP98-HOXA9 產(chǎn)生的蛋白質(zhì)內(nèi)是非結(jié)構(gòu)化的延伸，稱為本質(zhì)無(wú)序區(qū)域或 IDR。IDR 的作用一直是個(gè)謎，但研究人員表明，當(dāng) NUP98-HOXA9 蛋白在細(xì)胞核中達(dá)到臨界濃度時(shí)，IDR 會(huì)促進(jìn)它們的液-液相分離，從而導(dǎo)致 NUP98-HOXA9 被定相或分隔。
“液-液相分離改變 NUP98-HOXA9 蛋白行為的方式是它使它們與靶基因的結(jié)合更強(qiáng)，”UNC 博士后研究員、本文第一作者 Jeong Hyun Ahn 博士說(shuō)。“NUP98-HOXA9 蛋白的 DNA 結(jié)合在相分離時(shí)會(huì)產(chǎn)生一種獨(dú)特的模式，稱為‘超級(jí)增強(qiáng)子’。NUP98-HOXA9 蛋白與 DNA 的更強(qiáng)的、超級(jí)增強(qiáng)子樣結(jié)合導(dǎo)致該因子的活性更強(qiáng)，這是形成侵襲性血癌的基礎(chǔ)。”
標(biāo)簽： 癌癥
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