世界各地的研究人員都專注于清除導(dǎo)致亨廷頓病 (HD) 神經(jīng)元細(xì)胞死亡和全身功能障礙的有毒突變亨廷頓蛋白，亨廷頓病是一種破壞性的、無法治愈的、進(jìn)行性的神經(jīng)退行性遺傳疾病。巴克研究所 Ellerby 實驗室的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，靶向 FK506 結(jié)合蛋白 51 或 FKBP51 的蛋白質(zhì)可通過自噬促進(jìn)這些有毒蛋白質(zhì)的清除，自噬是細(xì)胞回收受損蛋白質(zhì)和線粒體并將其用于營養(yǎng)的自然過程。
在發(fā)布自噬，研究人員發(fā)現(xiàn)，通過FKBP51一個新的機制，可能避免雷帕霉素相關(guān)令人擔(dān)憂的副作用，促進(jìn)自噬，免疫抑制藥物，也是延長壽命的小鼠。他們表明雷帕霉素和 FKBP51 的小藥理學(xué)抑制劑 SAFit2 都可以保護 HD 神經(jīng)元，但兩種藥物的機制不同。
避免雷帕霉素副作用的可能性
研究人員專注于稱為 FKBP 的結(jié)合蛋白家族，特別是 FKBP51，它在 HD 的小鼠和人類干細(xì)胞模型中變化最大。在研究過程中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn) FKBP51 作用于獨立于與雷帕霉素相關(guān)的 mTOR(哺乳動物雷帕霉素靶點)的通路?？茖W(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一種小分子 SAFit2，它可以穿過血腦屏障，促進(jìn)自噬，并通過 mTOR 獨立途徑減少有毒的致病蛋白。
“雷帕霉素可以產(chǎn)生積極和消極的影響，這種新分子可以讓我們找到一種方法，在沒有這些并發(fā)癥的情況下追蹤有毒蛋白質(zhì)，”該研究的負(fù)責(zé)人巴克教授 Lisa Ellerby 博士說，他補充說，這些發(fā)現(xiàn)也很重要。對于老化領(lǐng)域。“我們知道 FKBP 在衰老過程中會失調(diào)，這種現(xiàn)象可能導(dǎo)致與其他年齡相關(guān)疾病相關(guān)的有毒蛋白質(zhì)的積累。具有神經(jīng)保護作用的 SAFit2 可以為我們提供另一種促進(jìn)自噬和清除致病蛋白質(zhì)的選擇或在疾病和衰老過程中積累的與其他疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。”FKPB51 與帕金森病和阿爾茨海默病以及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和精神分裂癥有關(guān)。
該作品的第一作者 Barbara Bailus 博士是 Ellerby 實驗室的前博士后。“SAFit2 跨越血腦屏障這一事實意義重大，”貝盧斯說，他現(xiàn)在是加利福尼亞州克萊蒙特凱克研究生院的遺傳學(xué)助理教授。“在我們的 HD 小鼠模型中，小分子與 FKPBP51 相互作用并清除皮層和紋狀體中的有毒蛋白質(zhì)，紋狀體是自主運動所必需的神經(jīng)回路的一部分。”
標(biāo)簽： 衰老研究
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