來自，美國和英國的國際研究人員團隊分析了組蛋白脫甲基酶KDM5A在多發(fā)性骨髓瘤(三大主要血液學(xué)癌癥之一)中的功能，并闡明了其促進(jìn)骨髓瘤細(xì)胞增殖的機制。他們還開發(fā)了一種新型的KDM5抑制劑，并表明它可以抑制骨髓瘤小鼠模型中的癌細(xì)胞生長。研究人員預(yù)計，將來會開發(fā)針對KDM5A的新療法。
隨著新治療劑的引入，多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后每年都在改善，但仍無法治愈。需要進(jìn)一步闡明該癌癥的發(fā)病機理和開發(fā)治療劑。包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的癌癥的分子發(fā)病機理不僅與遺傳變異而且與表觀遺傳學(xué)改變都密切相關(guān)。表觀遺傳調(diào)節(jié)因子KDM5家族蛋白在骨髓瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，但其功能尚不清楚。
為了闡明KDM5家族蛋白在骨髓瘤細(xì)胞中的作用，熊本大學(xué)和達(dá)納-法伯癌癥研究所的研究人員使用基因操作來抑制KDM5在人骨髓瘤細(xì)胞系中的表達(dá)。他們發(fā)現(xiàn)，在KDM5家族成員中，特別是KDM5A對細(xì)胞增殖有很強的作用，促使他們分析其分子機制。他們還開發(fā)了一種新型KDM5抑制劑，并使用骨髓瘤患者細(xì)胞和骨髓瘤小鼠模型驗證了其功效。
KDM5A表達(dá)的遺傳抑制或KDM5的藥理學(xué)抑制抑制了骨髓瘤細(xì)胞的生長。此外，通過使用將人類骨髓瘤細(xì)胞系移植到免疫缺陷小鼠中的骨髓瘤小鼠模型，研究人員證明了他們的KDM5抑制劑即使在體內(nèi)也能抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長。功能分析表明，KDM5A與MYC協(xié)同作用，MYC是骨髓瘤發(fā)生和發(fā)展的重要轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)MYC目標(biāo)基因的表達(dá)。盡管最初在MYC目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄起始位點附近觀察到高水平的組蛋白甲基化(H3K4me3)，但通過抑制KDM5A進(jìn)一步提高了這種修飾水平。這表明過量的H3K4me3充當(dāng)了轉(zhuǎn)錄的屏障，從而抑制了轉(zhuǎn)錄，這與以前的H3K4me3促進(jìn)轉(zhuǎn)錄的理論相反。進(jìn)一步的分析表明，KDM5A通過瞬時釋放H3K4me3，幫助轉(zhuǎn)錄相關(guān)復(fù)合物從轉(zhuǎn)錄起始過渡到轉(zhuǎn)錄延伸。
這項研究提出了一種表觀遺傳調(diào)控的新模型，其中KDM5A在所需階段將轉(zhuǎn)錄起始位點的組蛋白甲基化調(diào)節(jié)至最佳水平，從而促進(jìn)MYC靶基因的轉(zhuǎn)錄并導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞增殖。還表明KDM5抑制劑抑制骨髓瘤細(xì)胞的生長。
“我們的研究闡明了由組蛋白修飾調(diào)控介導(dǎo)的骨髓瘤細(xì)胞增殖的部分機制，并顯示了靶向KDM5A的療法的潛力，”主持這項研究的Hiroto Ohguchi副教授說。“還很明顯，KDM5家族參與了其他癌的生長。迄今為止，KDM5抑制劑的問題在于它們的細(xì)胞膜通透性較弱，并且在細(xì)胞或體內(nèi)均無效。該藥物是基于這項研究中開發(fā)的KDM5抑制劑開發(fā)的，通過將其與常規(guī)治療方法相結(jié)合，有望發(fā)展成為一種新的治療策略，不僅可以治療多發(fā)性骨髓瘤，還可以治療多種其他類型的癌癥。”
標(biāo)簽： 多發(fā)性骨髓瘤
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