為什么某些基因的改變只會在人體的特定器官中導致癌癥?德國癌癥聯盟 (DKTK)、慕尼黑工業(yè)大學 (TUM) 和哥廷根大學醫(yī)學中心的科學家現在已經證明，來自不同器官的細胞對激活癌癥驅動基因突變的敏感性不同：前體細胞中的相同突變胰腺或膽管導致根本不同的結果。該團隊首次發(fā)現，組織特異性遺傳相互作用是造成膽管和胰腺上皮對癌基因轉化的不同易感性的原因。新發(fā)現可以指導未來更精確的治療決策。
在過去的幾十年里，胰腺癌和膽道癌的治療沒有重大改進，迄今為止也沒有有效的靶向療法。“胰腺癌和肝外膽管癌患者的情況仍然非常令人沮喪，大約只有 10% 的患者能存活五年，”TUM 大學醫(yī)院 Klinikum rechts der Isar、DKTK 合作伙伴站點的 DKTK 轉化癌癥研究教授 Dieter Saur 說慕尼黑。
DKTK 是一個以位于海德堡的德國癌癥研究中心 (DKFZ) 為中心的聯盟，該中心與德國各地大學的專業(yè)腫瘤中心建立了長期合作伙伴關系。
“為了發(fā)現改善這些患者預后的新治療策略，必須了解以組織特異性方式驅動這些腫瘤的基本遺傳網絡和相互作用。這將允許未來進行高度精確的分子干預。”
研究小組研究了小鼠膽道和胰腺癌的發(fā)展，用含有與人類癌癥相同的突變的版本取代了正常的“致癌基因”PIK3CA 和 KRAS。這些致癌基因在肝外膽管和胰腺的共同前體細胞中的表達導致了非常不同的結果。PI3K 基因突變的小鼠主要發(fā)展為膽道癌，而 KRAS 基因突變的小鼠僅發(fā)展為胰腺癌。
這是出乎意料的，因為這兩種基因在兩種人類癌癥類型中都發(fā)生了突變。隨后的分析發(fā)現了不同組織類型對致癌轉化的不同敏感性背后的基本遺傳過程。
“我們的結果是解決腫瘤學最大謎團之一的重要一步：為什么某些基因的改變只會在特定器官中導致癌癥?”新出版物的第一作者 Chiara Falcomatà 說。“我們對小鼠的研究揭示了基因如何協同作用導致不同器官的癌癥。我們確定了主要參與者，它們在腫瘤進展過程中發(fā)生的順序，以及它們如何將正常細胞變成具有威脅性的癌癥的分子過程。這些過程是潛在的新療法的目標”。
在小鼠中，該團隊發(fā)現了基因改變的逐步過程，這推動了這些癌癥類型的發(fā)展。一些合作的遺傳事件過度激活 PI3K 信號通路，使它們癌變。其他人會破壞調節(jié)蛋白，使其抑制癌癥進展的能力失活。
“了解不同癌癥類型的基因相互作用將指導未來更精確的治療決策，”哥廷根大學醫(yī)學中心轉化癌癥研究教授 Günter Schneider 說。“我們在小鼠中設計特定基因改變的能力使我們能夠研究癌癥基因的功能并模擬特定的癌癥亞型。這種小鼠模型對于在臨床試驗中使用抗癌藥物之前進行測試也是非常寶貴的”。
標簽： 癌癥
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